Гостиница «Новый Отани» — одна из самых впечатляющих в Японии. Ее выстроили к Олимпийским играм 1964 года, и состоит она из трех огромной высоты крыльев, разметавшихся в разные стороны. В одной из тесных, душных комнатенок этой роскошной гостиницы (предназначенных, очевидно, для ученых, писателей и прочих третьеразрядных клиентов) я как-то утром беседовал с д-ром Джоном Хиггинсоном, точнее, слушал его рассказ о нитрозаминах и афлатоксинах — загадочных веществах, быть может, оказывающих влияние на судьбы многих людей.
Джон Хиггинсон высокий, темноволосый, натянутый, как струна. В нем есть что-то общее с другим знаменитым ирландцем — Денисом Бэркитом. Родился Джон Хиггинсон в Белфасте, получил медицинское образование в Дублине, изучал патологию в Глазго и в ЮАР. В возрасте 36 лет он стал адъюнкт-профессором патологии Канзасской медицинской школы, а три года спустя Американское противораковое общество делегировало его в качестве профессора географической патологии в Канзасский университет. Когда я с ним встретился в Токио в октябре 1966 года, он уже три месяца как руководил вновь созданной организацией — Международным агентством противораковых исследований, к тому времени еще не успевшим получить даже помещения для своей штаб-квартиры, хотя было уже известно, что штаб-квартира находится во Франции, в Лионе. Мы беседовали с Хиггинсоном о планах и перспективах агентства, как вдруг в беседу ворвались нитрозамины и афлатоксины.
В два часа тридцать минут пополудни 23 октября 1966 года в Токио открылся IX Международный противораковый конгресс. Это было большое событие. Открыл конгресс д-р Томидзо Иошида. Присутствовало около четырех с половиной тысяч ученых — онкологов из 63 стран.
В то утро одна из токийских газет вышла с заголовком: «Глаза всего мира устремлены на противораковый конгресс». Я не удержался от искушения указать на это д-ру Хиггинсону. Заголовок, сказал я, означает, что мир ждет сенсационных результатов — в противном случае зачем было бы съезжаться стольким специалистам? Меня действительно удивляла будничность происходящего. В ответ д-р Хиггинсон выразил сожаление по поводу того, что публика всегда ждет каких-то выдающихся результатов.
— Крупные прорывы фронта,— сказал он,— были возможны лет 50—60 назад — достаточно вспомнить, например, открытие мышьяковистого соединения, убивающего возбудителя сифилиса у человека. Еще один прорыв фронта — пенициллин, хотя не надо забывать, что потребовалось примерно 10—15 лет, чтобы его возможности получили признание. Ту же атомную бомбу можно было — теоретически — изготовить в начале 30-х годов, после работ Энрико Ферми и Нильса Бора, но, чтобы по-настоящему приступить к этому, понадобилась мировая война и сосредоточение научных ресурсов многих стран Запада.
— Так вот, лет 50 назад у нас был период выдающихся открытий,— продолжал д-р Хиггинсон.— За последние 15 лет мы тоже кое-что узнали относительно раковых клеток. Но если говорить начистоту, то мы еще только начинаем осваивать орудия, которые позволят нам раскрыть клетку так, как прежде ее не раскрывали. Если иметь в виду трудности, которые приходится преодолевать, то каждый шаг вперед на этом пути следует считать великим свершением. Лишь непосвященной публике это представляется заурядным. А ведь практически каждое достижение — новый кирпич в здании, которое мы возводим, и никто не может предугадать, сколько таких кирпичей понадобится, прежде чем цель будет достигнута. Думаю, что кое-какие крупные открытия будут сделаны в ближайшие пять лет. В области противораковых исследований беда заключается в том, что каждое новое достижение открывает дверь в неизведанное, а не в тот мир, какой мы знали раньше... Сейчас каждый из нас в отдельности может хорошо знать лишь какой-то маленький, ограниченный участок. Одна из опасностей — и с каждым днем она становится серьезнее — в том, что ученые все больше узнают о все меньшем. Вот почему так важно скрещивание различных отраслей знания, и в частности проведение таких крупных противораковых конгрессов, как этот, где ученые могут обмениваться идеями.
Так же ясно и четко д-р Хиггинсон говорил о других аспектах проблемы. Говорил ученый, обладающий солидным, многосторонним опытом; для него, как он и заявил раньше, важна суть дела, а не сенсационная, театральная его сторона.
Наше интервью уже почти подходило к концу, а ничего драматического, из ряда вон выходящего сказано не было. И вдруг меня, как взрыв бомбы, поразил ответ Хиггинсона на мой простой, прозаический вопрос. Я спросил, чем, собственно, он, д-р Хиггинсон, намерен заняться во вновь созданном агентстве. Первоочередная задача, ответил ученый, состоит в подборе первоклассного персонала, а это нелегко.
— Агентство прежде всего будет интересоваться всеми аспектами биологии рака у человека в связи с окружающей средой,— сказал д-р Хиггинсон.— Ибо правительства, учредившие агентство, считают, что оно должно уделять особое внимание раковой болезни у человека, что в настоящее время сделан уже достаточный упор на некоторые не совсем обычные участки научно-исследовательской работы, тогда как все практические аспекты изучения рака у человека слишком часто игнорируются.
Во-вторых, мы займемся изучением, например, рака, пищевода, который кое-где в Африке внезапно приобрел характер пандемии, то есть поражает значительную долю населения. Займемся мы и раком печени в Африке, и другими формами рака, для изучения которых явно требуется международное сотрудничество. По мере необходимости мы будем проводить лабораторные исследования для выяснения отдельных, все еще не ясных аспектов канцерогенеза — происхождения рака, того, как он возникает. Например, существует много неясностей относительно «канцерогенов одной дозы»; мы хотим узнать, что это такое в теоретическом смысле. Экспериментально установлено, что есть вещества, одна-единственная доза которых вызывает рак, и с ними, возможно, связан рак у людей. Это действительно очень существенная проблема.
— Одна доза?
— Да,— ответил д-р Хиггинсон.— Одна доза. Это тревожно.
— Можете ли вы назвать какое-либо из этих веществ?
— Могу назвать два. Одно — это группа веществ, называемых нитрозаминами. В этой области ведущим специалистом мира является профессор Друкрей. Раковую опухоль можно вызвать (1) одной-единственной дозой нитрозамина. Тревожно, что нитрозамины могут оказаться в пищевых продуктах, в частности в зерновых, и сейчас задают вопрос: не служат ли эти вещества одной из причин возникновения в некоторых местах раковых очагов, то есть необычайно высокой заболеваемости в определенном районе? Второе вещество, совершенно отличное от нитрозаминов,— афлатоксин. Пожалуй, в данный момент афлатоксин — один из самых «горячих» пунктов противораковых исследований.
Как заметил по другому поводу д-р Сидни Фарбер, за путеводной нитью надо следовать. Сначала о нитрозаминах.
Нужно сесть в Базеле в трансевропейский экспресс, мчащийся через Швейцарию в юго-западные районы Федеративной Республики Германии. Поездка занимает полчаса. Крутые склоны гор утопают в виноградниках, там и сям мелькают очаровательные сельские домики и церквушки, поблескивающие под лучами солнца, словно их только что старательно начистили. Центр этой области — Фрейбург в Брейсгау, ворота Шварцвальда. Город знаменит собором XII века и университетом, а онкологам всего мира известен как местонахождение организации, возглавляемой профессором Друкреем и называемой официально «Сектор предупредительной медицины Института иммунобиологии имени Макса Планка».
Профессор Друкрей рассказывает о себе, что он одновременно фармаколог и токсиколог, то есть изучает
-----------------------------------
1 Имеется, конечно, в виду: у подопытных животных.
-----------------------------------
источники, химию и действие лекарственных средств вообще и источники, химию и действие ядов и противоядий. Высококвалифицированный специалист несколько неожиданно сочетается в нем с человеком творческого духа, воображения и поэтической интуиции. Мне бы хотелось, чтобы читателю с самого начала было ясно, насколько существенно все, о чем мы говорили. У всего есть свой смысл, все подталкивает к неизбежным выводам, не зловещим, не угрожающим, но все же заставляющим содрогнуться.
Профессор Друкрей начал с замечания, что самая характерная черта процесса канцерогенеза такая же, как и процесса старения. Это необратимость. Это итог многих отдельных процессов, и у людей он наступает лишь вслед за латентным периодом (временем созревания), продолжающимся несколько десятков лет, или, точнее, наступает после того, как человек прожил определенную часть жизни.
При соответствующем подходе можно сопоставлять периоды жизни людей и экспериментальных животных — например крыс. Человек живет 60—70 лет, крыса — около двух лет. Эти периоды можно сравнивать: в жизни крысы один год равняется 30—35 годам человеческой жизни. Таким образом, эксперименты на животных дают большое преимущество, ибо то, что происходит в организме человека в продолжении 30, 40 или 50 лет, на крысах можно изучить в течение гораздо более короткого срока — за год или два.
Но в опытах на животных одна из самых больших трудностей заключается в том, что у крыс и мышей экспериментатор может вызвать только некоторые формы рака кожи и печени, не играющие большой роли для человека.
— Рак у человека совершенно иной,— сказал профессор Друкрей.— У нас бывает, например, рак пищевода, рак легких, опухоль головного мозга. А эти формы практически никогда не удавалось вызвать у экспериментальных животных; если же и удавалось, то крайне редко.
По этой причине Друкрей и его коллеги в качестве одной из первоочередных задач поставили перед собой следующую: выяснить, можно ли вызвать у подопытных животных формы рака, обычные для людей.
— Для победы над болезнью мы прежде всего должны достаточно о ней знать,— сказал профессор Друк-рей.— Следовательно, изучая закономерности и механизм болезни, мы должны уметь регулярно вызывать ее у животных. Тогда мы сможем попытаться лечить болезнь у экспериментальных животных, сможем научиться предупреждать болезнь, устраняя причинные факторы. Такой подход ученые использовали в борьбе против многих инфекционных болезней. Например, до сих пор нет эффективных средств против холеры, но во многих районах мира холеру удалось ликвидировать одними только мерами профилактики. Я глубоко убежден, что многие болезни, причины которых неизвестны, вызываются токсичными веществами, оказывающими необратимое действие, в особенности на генетический материал клеток. Я убежден и в том, что, когда мы больше узнаем о токсических веществах и механизме их действия и научимся их уничтожать, перед нами откроется путь в новую эру профилактической медицины, которая даст человечеству даже больше, чем предупреждение инфекционных болезней. Перед нами простирается новое царство медицины. Сейчас мы выполняем работу первопроходцев, и ценность ее результатов уже проверена: мы научились контролировать некоторые токсичные примеси в пищевых продуктах и кое-где устранять элементы, загрязняющие воздух. Задача следующего поколения ученых — продолжить наши начинания.
Первый шаг сводился к тому, чтобы узнать, возможно ли в процессе экспериментов вызывать рак всех или только ограниченного числа органов. Другие исследователи в большинстве случаев делали это на мышах. Профессор Друкрей в 1937 году избрал в качестве своего подопытного животного крысу и, скрестив более сотни поколений, вывел породу, которая, по его словам, «служит нам с точностью тончайшего механизма».
Через определенное время ученый, как и планировал, мог вызвать злокачественную опухоль практически всех органов у своих крыс. Самое важное в том, что это достигается в высшей степени специфичным средством. Одно из веществ вызывает, например, рак пищевода, причем не имеет значения, как его получили животные: в виде ли подкожной инъекции, путем ли ингаляции (то есть вдыхая вместе с воздухом) или же в корме. Результатом всегда будет рак пищевода.
(Я чрезвычайно признателен профессору Г. Гамперлю за то, что он во время очень полезного для меня интервью в Патологическом институте медицинского факультета Боннского университета более подробно объяснил мне суть дела. Профессор Гамперль работал вместе с профессором Друкреем. По его словам, «все началось со случайного открытия, сделанного англичанином П. Мэджи... Затем Друкрей продолжил исследования, и результатом было выявление различных нитрозаминов с разной химической структурой — незначительными модификациями молекул. Мы обнаружили, что каждое из этих веществ проникает в определенный орган. Если дать животному одну модификацию, возникнет рак печени, дать другую — будет опухоль головного мозга. Как прицельный выстрел: вы можете послать пулю в тот или иной орган, смотря по используемому нитрозамину... Для исследовательских целей очень важно иметь вещество, при помощи которого можно вызвать рак определенного органа. Раньше было почти немыслимо вызвать, например, экспериментальную опухоль пищевода. Как бы вы это сделали? Вы не можете наносить кисточкой канцероген на слизистую пищевода. Если канцероген содержится в корме, он проходит через пищевод слишком быстро, не оставляя никаких последствий. Теперь же мы по желанию получаем опухоль пищевода примерно у 90 процентов крыс, которым даем эти специфичные вещества. Если вам нужна опухоль головного мозга, вы слегка модифицируете вещество, и оно действует уже только на мозг. Еще одна модификация подействует только на веки глаз, еще одна — только на ухо».)
— Это означает,— сказал далее профессор Друкрей,— что рак пищевода вызывает не обязательно то, что мы проглатываем. Его может вызывать и что-то, что мы втираем в кожу, например какое-нибудь косметическое средство. Даже загрязненный воздух может повести к раку пищевода. Другое подобное вещество, введенное, скажем, внутривенно, вызовет рак легких. Только легких. Если мы слегка изменим молекулу вещества, то вызовем уже не рак легкого, а опухоль головного мозга, которую раньше, как и рак пищевода, не удавалось вызвать экспериментально. Больше того, клинические признаки такой опухоли мозга у крыс поразительно напоминают признаки у человека.
— За какое время возникает у крыс эта опухоль?
— Примерно за 300 дней. Для них это меньше половины общей продолжительности жизни. Можно вычислить, что у крысы 120 дней соответствуют 10 годам у человека; 300 дней у крысы соответствуют для человека периоду примерно в 25 лет.
Фрейбургская группа исследователей изучила более 65 нитрозаминных соединений.
— Здесь мы их и синтезируем, потому что в продаже их нет,— сказал Друкрей,— и рассылаем, равно как и крыс, в исследовательские институты всего мира.
— Существуют ли природные нитрозамины?
— Да. В результате простых химических реакций они могут появиться в растениях и в некоторых пищевых продуктах. Лет пять тому назад профессора Эндера из Осло попросили выяснить причину повального падежа норок на норковых фермах. Овцы тоже гибли, лисы тоже. Причиной оказалась селедочная мука, в больших количествах производимая в Норвегии в качестве дешевого корма. В ней профессор Эндер нашел нитрозамины, которые и были токсичным агентом, вызывавшим падеж. Но есть опасность и более грозная, чем отравление норок. Вот пример. В некоторых зонах Транскея в Южной Африке, главным образом в районах Умтаты, Баттеруорта и Ист-Лондона, среди негров банту вдруг широко распространился рак пищевода. Возникли «раковые очаги», о которых упоминал д-р Хиггинсон.
-----------------------------------------
1 Как отметил профессор Друкрей, нечто похожее произошло и с афлатоксином, о котором подробно рассказывается ниже. Однако химического родства между нитрозаминами и афлатоксином нет. В 1961 году та же картина повторилась с норками в Англии. Согласно отчету Картера, Персиваля и Роэ, опубликованному в British Journal of Pathology and Bacteriology, на ряде норковых ферм неожиданно начался падеж норок из-за тяжелого заболевания печени. Проведенное расследование показало, что эпизоотия совпала с получением из Норвегии партии кормов, в которые входила селедочная мука. При определенных условиях во время переработки сельдей на муку может образоваться так называемый ДМНА (диметилнитрозамин), а норки оказались к этому токсину чрезвычайно восприимчивыми.
-----------------------------------------
— До 1950 года,— рассказывал профессор Друкрей,— среди банту эту болезнь практически не встречали. А теперь у 20 процентов всех госпитализированных банту — «черный паук», как они называют рак пищевода.
Причина до сих пор точно не установлена, но считают возможным, что недостаток молибдена в почве этих районов способствовал возникновению нитрозаминов. Партия крыс профессора Друкрея с установленной восприимчивостью к раку пищевода отправлена в Южную Африку, чтобы служить экспериментальным материалом при решении проблемы. Рост заболеваемости раком носоглотки среди кикуйю, живущих в холмистых районах Кении, быть может, следует отнести за счет действия нитрозаминов, которые образуются при сжигании навоза в непроветриваемых хижинах. Таким образом, приходится признать, что опасность довольно широко распространена, причем она существует и в так называемых высокоразвитых странах, поскольку сочетание различных химических веществ, выбрасываемых в атмосферу промышленными предприятиями, может вести к возникновению нитрозаминов и других канцерогенов.
Перед нами тревожный пример того, как человек может стать причиной ракового заболевания других людей. В городах под действием веществ, загрязняющих атмосферу, чернеют и разъедаются железобетонные стены. Так удивительно ли, что от тех же веществ чернеют и разъедаются легкие городских жителей?! Промышленные отходы истребили в наших реках большую часть рыбы и растений, и некоторые из этих токсинов неизбежно добираются и до людей. Мы непростительно небрежно и бездумно относились к миру природы. Мы вообразили, будто стоим над ним, и стали им распоряжаться по своему произволу, словно мир природы — наша полная собственность. Мы позволили себе сваливать отбросы, где нам заблагорассудится, забыв один из вечных законов Природы: всякое действие во всех без исключения случаях вызывает равное по силе противодействие.
В последнее время профессор Друкрей приступил к работе над другими соединениями, в частности над очень сильным канцерогеном под названием «гидразины». Как и у нитрозаминов, он обнаружил у них разительный органотропный эффект (то есть сродство определенного соединения специфическому органу, его стремление проникнуть в этот орган и повредить его). Одно из таких соединений регулярно и специфично вызывает у крыс рак ободочной и прямой кишок (чего удалось добиться впервые), во всех отношениях идентичный раку ободочной и прямой кишок у человека. Незначительно изменяя молекулярную структуру соединения, ученые в лабораторных условиях возбуждают различные формы раковой болезни: опухоль головного мозга, молочных желез, рак печени и даже лейкоз.
Итак, каждое из этих веществ специфично вызывает опухоль только одного какого-либо органа. Есть и такие вещества, которые обусловливают опухоль двух, трех или даже четырех органов. Но это неизменно одни и те же органы, а не какие-либо другие. Знание механизма этой специфичности может приобрести важнейшее значение для развития химиотерапии, «химиотерапии завтрашнего дня, химиотерапии на разумной основе», по выражению д-ра Сидни Фарбера.
— В будущем — я хочу сказать: лет через 10, а быть может, и через 20,— сказал профессор Друкрей,— мы научимся получать лекарство, специфически излечивающее рак легких. Другое лекарство будет специфично раку предстательной железы, третье — раку печени и так далее. Само понятие химиотерапии подразумевает специфичность. Никому не придет в голову пользоваться одним и тем же лекарством для лечения и туберкулеза, и брюшного тифа, и сифилиса. При различных инфекционных болезнях нужны различные лекарства. Это справедливо и для химиотерапии рака. Мы должны создать лекарства, специфичные отдельным органам. Но для того чтобы разработать такого рода специфичную химиотерапию, требуются объекты, на которых можно ставить опыты. Требуются животные с раком пищевода, раком яичника, молочных желез, легких. Это единственный способ изучить терапевтическое действие лекарства.
В настоящее время (1) в соответствии с химиотерапевтической программой Национального института рака выращиваются различные опухоли, которые у мышей
-----------------------------------------
1 Беседа с профессором Друкреем состоялась во Фрейбурге 3 января 1968 года.
-----------------------------------------
и крыс встречаются не часто. Нам же нужен систематический подход. Это значит, что программа должна содержать рак легких, рак молочных желез, все типы лейкозов, рак пищевода, печени, мочевого пузыря. Для химиотерапевтических изысканий существенно важно вызывать у экспериментальных животных все эти формы рака. Не знаю, когда это будет, но знаю, что будет так, как должно быть.
В конце нашей беседы профессор Друкрей обратился к некоторым проблемам канцерогенеза, то есть возникновения рака, и здесь-то мы и добрались до «канцерогенов одной дозы», столь ярко описанных д-ром Хиггинсоном.
Ряд данных привел профессора Друкрея и его коллег к заключению, что рак возникает по большей части в тех случаях, когда генетический материал в клетках особи (будь то человек или крыса) высокоактивен. Период наивысшей активности — это, разумеется, время предродового, утробного развития, перед рождением.
— И вот,— рассказывал профессор,— беременным крысам мы вводили некоторые канцерогенные вещества только один раз.— Он повторил во избежание ошибки:— Одну дозу. Только одну-единственную дозу. В результате от рака гибло все потомство в возрасте, которому соответствуют 10—50 лет жизни человека. Через длительное время после рождения у животных развиваются типы опухолей, которые раньше никогда не удавалось вызвать в лаборатории: головного и спинного мозга.
— Какие вещества вызывают эти злокачественные опухоли? — спросил я.
— Одно из них метилнитрозомочевина — вещество, с которым приходится работать каждому химику. Независимо от того, впрыскивали мы его или давали в корме, результат всегда был один и тот же. Он был тот же даже тогда, когда крысы просто вдыхали это вещество. Следовательно, если такое вещество присутствует в загрязненном воздухе, оно может способствовать возникновению рака. Начали мы с крупных доз, затем стали давать все меньше и меньше. Теперь мы установили, что достаточно дать беременной крысе одну дозу в 0,3 миллиграмма, чтобы получить рак у потомства.— И он снова повторил:— Единственную дозу в 0,3 миллиграмма.
Друкрей продолжал:
— Следовательно, рак возникает не обязательно в послеутробной жизни, после рождения. Мы очень восприимчивы к нему до того, как рождаемся на свет, особенно восприимчивы — это показали наши опыты — к опухоли нервной системы, являющейся одной из наиболее распространенных форм рака у малышей. Страшно подумать, что столь мизерная доза может оказать такое воздействие. Для того чтобы возбудить симптомы у матери, она слишком мала. Рождаются крысы, на первый взгляд, вполне нормальными. И все же мы знаем, что они погибнут от рака. Знаем, какая форма рака у них разовьется. Знаем, когда они погибнут.
— Сколько времени продолжается процесс?
— Как правило, от 150 до 250 дней. Но некоторые крысы живут лишь 40 дней, а есть и такие, которые живут 600 дней. На человека очень маленькая доза какого-либо из этих веществ может оказывать столь медленное воздействие, что для развития рака понадобилась бы тысяча лет. Поскольку человеческая жизнь гораздо короче, рак не появится. Но из этого правила есть исключение. Оно касается половых клеток — яйцеклетки у женщин, спермоклетки у мужчин. Если канцероген поразит половые клетки, он может передаться следующему поколению. Мы сейчас изучаем, так ли это. Мы даем беременным крысам очень малые дозы, недостаточные, чтобы вызвать рак в течение их жизни; затем такие же дозы даем следующему поколению, затем еще следующему и так далее. Подождем — увидим, что получится. Но вот что мы уже заметили: чтобы вызвать опухоль нервной системы у взрослой крысы, необходимо определенное количество метилнитрозомочевины — 150 миллиграммов на килограмм веса животного. Однако в предродовой период достаточно в сто раз меньшей дозы. Иными словами, в предродовой период восприимчивость в сто раз выше, чем у взрослой особи.
В заключение профессор Друкрей сказал:
— Вот почему я предупредил генерального директора ВОЗ о том, что при определении так называемого предела безопасности в отношении канцерогенного риска мы должны иметь в виду беременных женщин и детей, которые уже зачаты, но еще не родились на свет, и новорожденных. Ибо заботиться о здоровье будущих поколений — наш самый святой долг.
Знать обо всем этом полезно и нужно. Можно ли что-нибудь сделать? Единственный мыслимый ответ ясен: исключить из окружения человека определенные канцерогенные вещества. Для этого важно прежде всего до конца понять, как они действуют, откуда берутся, и в полной мере отдавать себе отчет в том, насколько велика создаваемая ими опасность. В этом и состоит существо работы, с таким блеском выполняемой профессором Друкреем и другими.
И необходимо с уважением относиться к тому, что нас окружает, ко всей окружающей среде. Пора прекратить злоупотребление ею. Способен ли род человеческий осознать эту простую истину, покажет будущее. Настоящее же, увы, восторга не вызывает.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
