Е. Каудри, «Раковые клетки»
Под ред. проф. В. В. Алпатова и др.,
Издательство иностранной литературы, М., 1958 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
Часто высказывалось предположение, что злокачественность связана с ненормальным течением синтеза белков, а возможно, и с образованием патологических белков. В растущих опухолях происходит непрерывный синтез белков и нуклеопротеидов, приводящий к образованию нового клеточного вещества, в то время как в нормальных нерастущих тканях синтез этих веществ эквивалентен их распаду. Были сделаны различные попытки выяснить, в чем сущность таких различий; при этом изучался аминокислотный состав опухолевых и тех нормальных тканей, из которых возникли эти опухоли.
Сравнительный анализ (с применением современных методов) ткани печени и гепатомы, нормальной соединительной ткани и фибросаркомы, эпидермиса и плоскоклеточного рака, мозга и нейробластомы (см. таблицы в работе Винцлера, 1953) не выявил никаких значительных различий, которые можно было бы связать со злокачественным ростом. Изучение тканевых фракций (митохондрии, ядра, микросомы, растворимые белки), полученных из гепатомы, а также из нормальной и предраковой печени, дало такие же результаты (Швейгерт и сотр., 1949).
Результаты этих исследований, по-видимому, не были неожиданными, поскольку глубокие изменения химического состава сложных комплексов, содержащихся и тканях и в их клеточных фракциях, могут быть отражением значительных изменений в количественном соотношении различных белков или нарушения состава всех белков. Последнее вряд ли совместимо с продолжением жизни клетки. Грубые методы не позволяют выявить более тонкие изменения, которые можно ожидать при злокачественном превращении, не препятствующем делению клетки и интенсивному синтезу белков. Поэтому от неточных аналитических методов пришлось отказаться и перейти к поискам других, более точных методов.
Одним из этапов серии работ, посвященных азотистому обмену эпидермиса мыши во время канцерогенеза (Каудри, 1953), служит исследование Робертса и Тишкова (1949), изучавших распределение свободных аминокислот в эпидермисе мыши и в плоскоклеточном раке при помощи двумерной хроматографии на бумаге. Робертс и Франкел (1949, 1950) исследовали таким же образом другие нормальные и злокачественные ткани. Каждая исследованная нормальная ткань имеет свой, характерный для нее тип распределения свободных аминокислот, тогда как все опухоли независимо от их происхождения имеют общий тип распределения. Фотографии хроматограмм экстрактов мышцы и рабдомиосаркомы, печени и гепатомы, эпидермиса и плоскоклеточного рака, лимфатических узлов и лимфосаркомы показывают поразительное сходство в распределении аминокислот в опухолях и различия этого распределения в нормальных тканях. Определение скорости «прохождения» углерода и азота через различные свободные аминокислоты в процессе включения этих атомов в белки и в нуклеиновые кислоты может дать ключ к пониманию кинетики распределения аминокислот в злокачественных тканях.
Изучение белков злокачественных тканей при помощи физико-химических и иммунохимических методов не привело к выяснению сущности злокачественного превращения. Вряд ли можно ожидать, что измененные белка, значительно и существенно отличающиеся от нативных белков организма, будут содержаться в большой концентрации; мобилизация защитных сил организма, по-видимому, приведет к разрушению тканей, содержащих измененные белки. Это обычно происходит в тех случаях, когда опухоль, быстро растущая в восприимчивом организме, трансплантируется генетически иному реципиенту. Восприимчивая мышь, которую определенная опухоль убивает в 100% случаев, в результате мутации одного гена может стать совершенно резистентной к данной опухоли (Борджез и Кведар, 1952).
Заманчивые псрепектины открывает гипотеза выключения белка или фермента (Миллер и Миллер, 1953); подобное предположение высказывалось и раньше (Поттер, 1951); замечательные данные висконсинских исследователей в какой-то мере подтверждают эту точку зрения. Согласно этой гипотезе, под влиянием химических, физических или вирусных канцерогенных агентов клетка в некоторых случаях утрачивает способность синтезировать белки, которые играют решающую роль в реакциях клетки на действие факторов, контролирующих рост. В то же время эти белки сами по себе не обязательны для роста или для изменений ядра, связанных с делением клетки.
Было показано, что метаболиты канцерогенов соединяются с белками поражаемой ткани (Миллер и Миллер, 1953). Это соединение теснейшим образом связано с процессом канцерогенеза, поскольку соединенный с белком краситель в ткани, где возникает опухоль, обнаруживается только у животных тех видов, которые восприимчивы к канцерогену. Имеются и другие корреляции, которые делают более вероятным предположение, что связывание метаболитов красителя представляет собой первоочередной этап химического канцерогенеза. Связанный краситель не выявляется в опухолях; в них обнаружено значительное уменьшение содержания тех белков, которые связывают краситель и которые удастся обнаружить при помощи электрофореза (Соров и Коэн, 1951; Соров, Коэн, Миллер и Миллер, 1951). Предполагается, что связывание определенных белков с метаболитами красителя тормозит или полностью приостанавливает синтез этих белков, так что в конечном счете образуются клетки, не содержащие того белка, который ранее соединялся с красителем.
Вполне возможно, что когда исключаемые белки будут идентифицированы, то удастся установить их важное значение для процессов регуляции роста. Тщательное сравнение свойств рабдомиосаркомы и нормальной мышцы, проведенное Миллером и сотр. (1950), показало, что эти две ткани резко различаются по составу белков. Было бы, однако, неправильно считать белки опухоли «чужеродными» или «ненормальными» для организма. Как свободные аминокислоты, так и растворимые цитоплазматические белки многих опухолей у крыс и мышей имеют очень сходные электрофоретические показатели (Соров и Коэн, 1951).
Мы мало знаем о механизме действия гормональных, нервных или физических факторов, регулирующих обмен клетки. Очевидно одно, что все эти факторы могут изменить обмен и физиологическое состояние клеток. Вполне вероятно, что в тех случаях, когда нормальные физиологические механизмы стимулируют рост, происходит обратимая инактивация или изменение каких-то белков, регулирующих рост. Рак может возникнуть только в том случае, когда клетка необратимо утрачивает способность синтезировать эти белки. В связи с этим следует отметить, что при образовании рака молочной железы под влиянием длительного введения зстрогена механизм действия гормона или его метаболита может быть таким же, как и предполагаемый механизм действия метаболита канцерогенного красителя.
Каждый, кто хоть раз видел кахексию у больного с запущенным раком или истощенное подопытное животное с большой опухолью, знает, что злокачественные опухоли могут расти за счет нормальных тканей организма. Опухоли должны обладать большим сродством ко всем веществам, необходимым для роста и клеточного деления. Это сродство столь велико, что, если эти вещества не поступают с пищей, опухоли могут получать необходимые им вещества из нормальных тканей организма.
Исследование баланса белков на крысах и людях подтвердили это наблюдение в количественном отношении. Современная концепция о динамическом обмене белка состоит в том, что белки непрерывно синтезируются и разрушаются при помощи механизма, детали которого пока неизвестны. Однако на основании имеющихся данных предположение, что процесс разрушения белков и процесс их синтеза идут лишь в различных направлениях, представляется маловероятным. Стабильное, устойчивое состояние клеток может смениться усиленным длительным ростом и делением их в тех случаях, когда общая интенсивность процессов синтеза превышает интенсивность процессов распада. Такой сдвиг процессов в сторону синтеза объясняется либо повышением интенсивности процессов синтеза, либо понижением интенсивности процессов распада, либо одновременным усилением одного и ослаблением другого основного биохимического процесса.
В опытах с применением меченых атомов получены некоторые данные, подтверждающие представление, что аминокислота, вошедшая в состав опухолевого белка, останется там на более длительное время, чем в том случае, если та же аминокислота вошла в состав нормальной ткани (Шемик и Риттенберг, 1944; Гриффин и сотр., 1950). Это указывает на то, что скорость распада белков в опухолях, по-видимому, меньше, чем в других тканях. Вместе с тем в многочисленных опытах с изотопами, в которых изучали включение аминокислот в опухоли интактных животных или in vitro, не было получено никаких данных, подтверждающих представление, что в основе злокачественного роста лежит усиление синтеза белков (Замечник, 1952).
До сих пор нет исследований, окончательно разрешающих этот вопрос. Опыты с изотопами позволили глубже понять обмен аминокислот и нуклеиновых кислот; особенно это касается путей обмена и взаимоотношений между соединениями-предшественниками и конечными продуктами. Однако ценность исследований по обновлению этих компонентов в сложных и не имеющих точного состава смесях белков и нуклеиновых кислот, которые обнаруживаются в тканях, пока ограничена. Нужно еще много узнать, прежде чем мы сумеем выяснить различия между нормальными и злокачественными тканями.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
