Достаточно 40 минут, чтобы из центра Парижа добраться на «ситроене» до этого скопления мрачных, старых зданий, укрытых за кирпичными стенами, опоясанных железнодорожными путями, отгороженных от узкой грязноватой улицы железными воротами. Здесь расположен Институт онкологии и иммуногенетики. Через ворота госпиталя имени Поля Бруссэ вы попадаете в бесконечные коридоры. Люди, встречающиеся там,— по большей части либо пациенты, либо их взволнованные родственники, посетители госпиталя.
О самом институте они, должно быть, и не слыхали и могут поделиться с вами разве лишь соображениями насчет того, идти ли прямо, свернуть ли налево или повернуть направо. Наконец вы отворяете самую обыкновенную дверь, причем ничто не указывает на ее важность, и попадаете в маленькую комнату со сводчатым потолком — приемную директора, а затем и в его кабинет, такой же маленький и такой же сводчатый.
О самом директоре ученые во всей Европе говорят почтительно, чуть ли не с благоговением. Дело, которое он делает, имеет колоссальное значение, и мы, пожалуй, вправе были бы ожидать, что кабинет у него и попросторнее и попредставительнее. Под началом Жоржа Матэ — восемь исследовательских групп и, кроме того, ряд лабораторий, непосредственно не входящих в Институт. Профессору Матэ — подтянутому, энергичному человеку — всего 45 лет. Он довольно бегло говорит по-английски.
— Вильжюиф,— сказал он,— это «противораковая твердыня Франции», город, специализировавшийся на раке, как есть города — специалисты по туберкулезу. Его достопримечательностями являются три института. Один из них сосредоточил свое внимание на исследованиях общего характера, главным образом в области рака, хотя и не только рака. Этот институт подчинен Национальному центру научно-исследовательских работ Министерства просвещения. Затем есть Институт имени Гюстава Русси — клинический центр диагностики и лечения рака. А между институтами общих проблем и лечебным — институт, который я возглавляю. Мы занимаемся прикладными исследованиями. Я имею в виду — прикладными по отношению к раку, а называется учреждение Институтом онкологии и иммуногенетики.
Профессор Матэ ознакомил меня с направлениями работ. Перечень их производил впечатление: от статистических исследований, биохимии, радиобиологии, эндокринологии, вирусологии, генетики, иммунологии, иммуногенетики, молекулярной биологии, этиологии рака до выделенной в особую рубрику «онкологической практики» — практического применения всех этих онкологических исследований. В некоторых отношениях деятельность института не отличалась от направлений других крупных национальных институтов, но, когда профессор Матэ изложил свою точку зрения на исследования в области онкологии, она представилась мне единственной в своем роде.
Вот что он сказал:
— Я — профессор экспериментальной онкологии. Для меня, однако, предмет моей науки — онкология не только животных, но животных и тех людей, которых невозможно лечить по общепринятой методике. Когда ученый открывает что-то у животных или находит новый метод их лечения, он, по-моему, обязан попытаться применить свое открытие к человеку. Но для этого нужно в совершенстве овладеть методикой лечения животных. Если в применении к человеку данный метод неэффективен, значит, надо снова вернуться к животным и выяснить, в чем заключалась ошибка. Как вы, очевидно, знаете, сейчас мы излечиваем около 40 процентов новообразований у человека — если считать рак кожи и другие формы рака. Все это достижения клиницистов и «прикладников». Исследования общего характера не дали ничего.
Такие рассуждения мне уже не раз приходилось слышать. Нечто подобное говорил мне один весьма известный американский эпидемиолог. Я привел профессору Матэ его слова: «Несметные миллионы долларов, вложенных в работы по нуклеиновым кислотам, ни на день не продлили жизнь хотя бы одному больному раком».
— Совершенно с ним согласен! — воскликнул Матэ.
— А я не могу с ним полностью согласиться,— заметил я,— и привел это соображение лишь потому, что, видимо, такова и ваша точка зрения. Но, справедливо оно или нет, нельзя закрывать глаза на то, что среди современных ученых наметилась тенденция к отходу от необычных, если так можно выразиться, экзотических, исследований в области злокачественных новообразований. Все больше исследователей обращается непосредственно к проблемам возникновения опухолей у человека, и, как мне кажется, ваша деятельность — лучший тому пример.
— Да,— сказал профессор Матэ.— Наша цель — борьба с опухолями у человека. Но приближаемся мы к ней по-разному. Мы используем животных, но мы пользуемся и наблюдениями над людьми. У нас здесь до двадцати тысяч мышей, тысяч десять крыс, морские свинки, хомяки, кролики. У нас есть кошки, овцы, свиньи, обезьяны. Но у нас есть, кроме того, и пять пациентов.
— Людей?
— Да. В асептических палатах. Мы их наблюдаем.
Асептические палаты тщательно оберегаются от проникновения каких бы то ни было болезнетворных организмов. Насколько это возможно, пациент живет в полностью стерильных условиях. Я спросил:
— Они — добровольцы?
— Да,— ответил профессор Матэ.— Мы испрашивали их согласия. Но во Франции больные — люди храбрые и соглашаются с готовностью. К тому же это идет им на пользу.
Профессор Матэ перешел к некоторым идеям современной иммунологии, в частности к соображениям о том, что стимулировать иммунологическую защиту пациента, у которого наступила ремиссия после лейкоза, можно различными способами — при помощи медикаментозно вызванной контролируемой малярии, путем введения противотуберкулезной вакцины БЦЖ или ослабленных злокачественных клеток крови.
— Мы применяли этот способ при остром лейкозе,— сказал профессор Матэ.
Он потянулся за карандашом и на листке бумаги набросал несколько цифр.
— Мы знаем, что, когда лейкоз можно обнаружить, то есть когда он достигает такой стадии, на которой становится определимым путем клинического исследования, у пациента имеется 1 000 000 000 000 (триллион) злокачественных клеток. На первом этапе мы добиваемся ремиссии, вводя преднизон (лекарство, подобное кортизону). Им мы снижаем число лейкозных клеток до 100 000 000. Затем, когда ремиссия уже налицо, мы, последовательно давая больному различные лекарства, стараемся уменьшить число лейкозных клеток до 10 000. У нас на исследовании находятся восемь пациентов с подобным очень низким числом злокачественных клеток. Мы разбили их на три группы (1). Одна группа в составе трех пациентов служит для контроля, и им мы не даем ничего. Троим, составляющим другую группу, мы вводим БЦЖ. Еще двое получают вакцину из облученных — убитых — злокачественных клеток. Судя по результатам, подобный метод лечения имеет определенную ценность. У контрольных пациентов наступил рецидив — у одного через 14 недель, у второго через 10, у третьего через 11 недель после прекращения лечения преднизоном. У пациентов, которым мы вводим БЦЖ, рецидива нет — у одного вот уже 26 месяцев, у двух других по году. Что касается пациентов, получающих вакцину из ослабленных клеток, то у одного рецидив не наблюдается в течение полутора лет, а у другого — свыше года.
------------------------------------
1 Это делается для того, чтобы уменьшить возможность ошибки при эксперименте. Такой принцип «рандомизации» (случайного распределения) является одним из основных при любом опыте, производимом над отдельными лицами или предметами, причем важно, чтобы имелось достаточное число контрольных наблюдений.
------------------------------------
Эксперименты в области неспецифической стимуляции иммунитета были начаты более 40 лет назад. Ученые выдвинули предположение: злокачественные клетки способны к размножению из-за слабой иммунологической защиты организма. Более того, защита эта ослабевает по мере роста опухоли. Иными словами, быстро растущая опухоль одерживает верх над средствами иммунологической защиты организма.
В 1924 году Дж. Мэрфи установил, что стимулятором иммунологической системы у подопытных крыс и мышей может служить олеиновая кислота (бесцветная маслянистая кислота, получаемая из животных и растительных жиров и масел). После хирургической операции у 62 процентов подопытных животных болезнь не возобновилась. Впоследствии обнаружили, что хорошие результаты дает зимозан — углевод, выделяемый из оболочек дрожжевых клеток. Наиболее эффективным способом стимуляции иммунитета служат, по словам профессора Питера Александера, повторные инъекции неослабленных клеток БЦЖ. Кроме того, как указывает профессор Матэ, «активным неспецифическим агентом иммунотерапии у человека» являются бациллы коклюша и другие, подобные дифтерийным бациллы.
— Вакцина БЦЖ,— пояснил профессор Матэ,— это помощник системы иммунитета. Она поддерживает активность иммунологической системы, помогает ей.
БЦЖ имеет свою специфичность. Она специфична в качестве противотуберкулезной вакцины, точно так же как противооспенная вакцина действует специфически против оспы. Когда же ее назначают больным, страдающим острым лейкозом, БЦЖ выступает в качестве неспецифической вакцины. Она способствует общему укреплению иммунологической защиты организма и как бы побуждает ее противодействовать злокачественным клеткам крови. Средство это отнюдь не всемогущее. Как показал профессор Матэ, даже при стимуляции вакциной БЦЖ иммунологическая защита может уничтожить не более 1000 или 10 000 злокачественных клеток. И все же это в какой-то степени обусловливает успешное лечение, так как в дальнейшем число лейкозных клеток можно снизить при помощи других средств. Для полного подавления болезни требуется уничтожить все злокачественные клетки. Только одна из них после 41-кратного деления (что занимает 164 дня) дает смертельное число — триллион клеток. Вакцина БЦЖ дает потенциальную возможность убить в конце концов и эту единственную клетку.
Специфическая иммунотерапия, при которой лечение направлено на то, чтобы стимулировать защитную систему организма специфически против лейкоза, состоит в введении злокачественных клеток крови, взятых у доноров с острым лейкозом. Их вводили двум больным. В конечном результате ощутимой разницы между специфической и неспецифической иммунотерапией не обнаружилось.
В исследованиях профессора Матэ ремиссию вызывали, однако, при помощи преднизона — лекарства, снижающего число злокачественных клеток с 1 000 000 000 000 до 100 000 000. Одновременно на протяжении семи дней— периода, в течение которого часто наступает рецидив,— на центральную нервную систему пациентов воздействовали рентгеновскими лучами. Затем пациенты последовательно получали ряд лекарств, и по окончании химиотерапевтического курса лечения количество лейкозных клеток уменьшалось уже до 10 000. После этого химиотерапию прекращали, а иммунотерапию продолжали, стремясь еще больше снизить число лейкозных клеток. У пятерых пациентов, получивших лечение по полной программе, ремиссия продолжалась 26 месяцев.
— Продолжалась без химиотерапии,— подчеркнул профессор Матэ.— У многих из нас есть пациенты, находящиеся в состоянии ремиссии, но обычно этих больных поддерживают химиотерапевтическими средствами. Наши пять больных — первые, кто больше не получает таких средств и кого мы продолжаем лечить только при помощи иммунотерапии.
— Видимо, вы объясняете это токсичностью больших доз лекарств?
— Да,— ответил профессор Матэ.— В большом количестве лекарства не только отравляют организм, но и подавляют иммунитет. Чтобы избежать этого, мы прекращаем химиотерапию как можно раньше.
— Мне кажется,— заметил я,— в области исследования раковых заболеваний на каждый плюс слишком часто приходится минус. Есть ли какие-нибудь недостатки в вашей методике?
— Наша проблема в том, что нам не удается уменьшить число злокачественных клеток с триллиона до 10 000 у всех пациентов. Когда мы приступили к эксперименту, о котором я говорю, у нас было 33 больных, а снизить число лейкозных клеток до 10 000 мы смогли только у восьми. У остальных в период химиотерапевтического лечения наступил рецидив, прежде чем можно было начать иммунотерапию.
Профессор Матэ объяснил, почему так случилось.
— Предположим, вы прописали больному лекарство, рассчитанное на двухмесячный курс. Но больной приобрел к нему устойчивость, и наступает рецидив болезни. А время деления клетки, пораженной этой формой рака,— четыре дня. Если достигнута такая стадия лечения, на которой у больного осталось 100 000 000 злокачественных клеток, но после этого он приобретает сопротивляемость к лекарству и оно уже недейственно, то через четыре дня число пораженных клеток у больного удвоится: 2 X 100 000 000. А от 100 000 000 до 1 000 000 000 000 клеток проходит всего 60 дней.
Лечение, применяемое профессором Матэ, можно назвать «героическим», ибо это крайние средства, к которым прибегают в тяжких обстоятельствах ради спасения жизни. В данном случае характер болезни оправдывает эти крайние средства. Острый лейкоз, по всем данным, неизлечим. Это заболевание, рассеянное по всему организму; в отличие от многих других форм злокачественных заболеваний оно проявляется не в виде опухоли определенного органа в определенном месте. Ткани, пораженные им, распределены по всему организму. Современный уровень знаний не позволяет нам выявить болезнь на ранней стадии, чтобы ликвидировать ее прежде, чем она сделается агрессивной. Есть разновидности раковой болезни, которые удается ликвидировать таким образом. Но острый лейкоз и обнаружить можно лишь тогда, когда он уже стал весьма агрессивным.
О том, насколько тяжело лечение, применяемое профессором Матэ, можно судить на основании его химиотерапевтических назначений. Первоначально ремиссию вызывают, как уже отмечалось, преднизоном и рентгеновским облучением центральной нервной системы, тем лекарства дают в следующем порядке:
двухмесячный курс метотрексата;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс 6-меркаптопурина;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс винкристина;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс циклофосфамида;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс винлеврозина;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс метилглиоксаль-бис (гуанилгидразон);
месячный курс преднизона; двухмесячный курс винбластина;
месячный курс преднизона; двухмесячный курс Е 39.
Назначения включают все химиотерапевтические средства, активно препятствующие размножению лимфобластических клеток (злокачественных клеток острого лимфолейкоза), какие были известны ко времени начала исследований, то есть к 1963 году.
Невольно вспоминаются слова д-ра Бэрченала: «Было бы превосходно, если бы из 100 пациентов, получивших интенсивное лечение, 18 оставались в живых долгое время». Результат вильжюифской программы таков: длительное время остаются в живых пять из 33 пациентов — тех, с которыми приступили к ее осуществлению. Это соответствует 15 из 100. Как видим, итог не такой уж плохой. К тому же было доказано, что одной химиотерапии недостаточно: у трех пациентов, служивших для контроля и не получавших иммунотерапии, через 10—14 недель после прекращения химиотерапевтического лечения наступил рецидив. Прошло именно столько времени, сколько ожидалось, для того чтобы злокачественные клетки могли размножиться и болезнь вступила в свои права. Лишь посредством иммунотерапии, хотя и в небольшом объеме, можно обеспечить дополнительное разрушение лейкозных клеток. Именно таким путем удалось вывести остальных пять пациентов из опасной зоны.
Об этих пациентах, прошедших лечение специфическими и неспецифическими средствами иммунотерапии, профессор Матэ сказал:
— У них наблюдалась совершенно иная картина эволюции болезни. Ремиссия продолжалась (и продолжается) от 12 до 26 месяцев после прекращения химиотерапии. Эти больные прожили к настоящему времени 20— 64 месяца с момента начала лечения.
Поскольку на поздних стадиях болезни в любой ее форме злокачественные клетки обыкновенно размножаются с особой быстротой, на них, казалось бы, следует воздействовать антимитотическими средствами, то есть средствами, препятствующими росту опухоли. Но, к сожалению, антимитотические средства действуют не избирательно: они поражают и быстро делящиеся здоровые клетки. Наиболее разрушительно действуют они против быстро делящихся клеток костного мозга, что приводит к расстройству защитной системы организма, снижению его сопротивляемости инфекциям, а возможно, и самим злокачественным клеткам. Это одно из проявлений того любопытного сочетания достоинств и недостатков, которое в настоящее время характерно для всего, что имеет отношение к раку: чем сильнее противоопухолевое средство, тем оно токсичнее для организма. Как следствие безостановочной многомесячной химиотерапии неизбежно наблюдаются расстройства пищеварительного тракта, выпадение волос, кожные заболевания, подверженность инфекционным болезням и кровотечениям. Теперь не удивительно, почему пациентов, подвергшихся лечению по методу Матэ, приходится содержать в асептических палатах, где исключена всякая возможность бактериальной инфекции.
Для усиления иммунологической реакции больных лейкозом профессор Матэ использовал и другие методы. Один из них — пересадка костного мозга. В случае успеха она дает более устойчивый эффект по сравнению с относительно кратковременным эффектом переливания лейкоцитарной массы. Костный мозг берут у здоровых доноров посредством пункций, делаемых (под общим наркозом) в 60—100 местах. Затем в виде эмульсии мозг внутривенно вводят пациенту; он проникает в кости, населяя кровь и костный мозг здоровыми лейкоцитами, которые участвуют в борьбе против лейкоза. Значительный эффект этого метода доказан. Однако устранение лейкозных клеток крови этим способом сопровождается тяжелым и очень опасным осложнением.
— Вы знаете,— продолжал профессор Матэ свои объяснения,— что, например, при пересадке почки у пациента развивается реакция отторжения: организм стремится избавиться от чужеродного тела. Аналогичная картина наблюдается и при пересадке сердца: организм реагирует против чужого сердца. Но ни сердце, ни почка не дают со своей стороны реакции против организма, в который они пересажены. При пересадке же костного мозга мы наблюдаем не только ожидаемую реакцию организма, но и реакцию пересаженного костного мозга против организма, в который его пересадили. В результате развивается вторичное заболевание, или вторичный синдром. Болезнь эта исключительно серьезная, и пока мы бессильны с ней бороться.
Еще один аспект исследований профессора Матэ касается вопроса о вирусном происхождении лейкоза. Давно известно, что определенные вирусы вызывают у животных опухоли. Здесь все, от начала до конца, соответствует классическим постулатам Роберта Коха: 1) доказано присутствие микроорганизма во всех случаях болезни; 2) микроорганизм может быть изолирован и выращен в виде чистой культуры; 3) после введения восприимчивым к нему животным он вызывает ту же болезнь; 4) у зараженного животного микроорганизм в свою очередь может быть извлечен и вновь выращен в чистой культуре. Тем самым, выражаясь словами учебника, доказано, что исследуемый агент является возбудителем исследуемой болезни.
При доказательстве вирусного происхождения злокачественного новообразования у животных лабораторная процедура состоит прежде всего в том, что группе мышей вводят фильтрат (1) соответствующего вируса. Через несколько дней у мышей увеличивается селезенка. Про-
----------------------------------
1 Это жидкость, пропущенная через тончайшие фильтры, которые задерживают все клетки, млекопитающих (или иные клетки той же величины), но не способны задержать вирусы.
----------------------------------
ходит еще две-три недели — и появляются признаки лейкоза. Тогда селезенку у зараженных мышей удаляют, препарируют, и приготовленный из нее фильтрат, не содержащий клеток, вводят другой группе мышей. За такой же срок у мышей этой группы обнаруживаются те же симптомы — увеличение селезенки и следом за этим лейкоз. Поскольку к мышам второй группы от первой группы не попало ни единой клетки, в том числе и злокачественной, можно считать доказанным, что у мышей второй группы лейкоз вызван вирусом, содержащимся в свободном от клеток фильтрате.
Если мы предположим, что определенные формы лейкоза у людей вызываются вирусами, то окажемся перед весьма щекотливой проблемой: как доказать, что болезнь вызвана вирусом, и как проследить за процессом инфекции? Требования, постулированные Кохом, здесь заведомо не соблюдены, и соблюсти их немыслимо. Лейкоз — болезнь смертельная. Мы не имеем права вводить предполагаемые вирусные возбудители лейкоза здоровому человеку, чтобы проследить, что из этого получится (хотя один ученый произвел этот эксперимент на себе — и получил отрицательный результат). С другой стороны, привить подопытным животным вирус, предположительно вызывающий злокачественную болезнь крови у человека, тоже невозможно.
Профессор Матэ нашел простое решение вопроса: трансформировать виды. И в этом направлении делаются первые шаги: крыс трансформируют (превращают) в мышей.
Это достигается пересадкой костного мозга. Крысе пересаживают мышиный костный мозг, после чего те крысы, которые после операции остаются в живых, сами начинают вырабатывать костный мозг мыши. Это подтверждается анализом хромосом. Клетки костного мозга, выработавшиеся у крысы после пересадки, имеют хромосомы мышей, числом и внешним видом отличающиеся от крысиных. Таких животных назвали крысиномышиными гетерохимерами (в античной мифологии химера — чудовище женского пола, изображавшееся с львиной головой, козьим туловищем, хвостом дракона и еще одной — козлиной — головой сзади. В биологии химерой называют организм с тканями, характерными для двух или более разновидностей, в частности гибрид, полученный посредством пересадки или прививки. Гетерохимеры — гибриды двух различных видов, в данном случае мышей и крыс).
Следующий шаг состоит в том, чтобы ввести гетерохимере вирус лейкоза мыши, специфичный только к данному виду (то есть вызывающий лейкоз только у мышей). Тогда у ряда трансформированных крыс разовьется лейкоз, характерный для мыши.
— Сейчас,— сказал мне профессор Матэ,— мы пробуем «превратить» обезьяну в человека. Разумеется, лишь поскольку дело касается костного мозга.
— Как вы это делаете?
— Таким же способом: пересаживаем костный мозг.
— Привьется ли костный мозг человека обезьяне?
— Мы делаем все, чтобы заставить его привиться. Но пока нам удалось сохранить обезьяне жизнь лишь в течение 40 дней. Этого недостаточно. Нужны два года.
Профессор Матэ выразил надежду на успешное разрешение проблемы. Тогда в его распоряжении окажется источник подопытного материала колоссальной потенциальной ценности.
— Есть больные с лейкозом, у которых имеется масса частиц вируса. Их надо наблюдать, чтобы побольше узнать об этих частицах.
Играют ли эти вирусные частицы какую-то роль в возникновении лейкоза? Или они — вирусы-спутники, просто хорошо себя чувствующие в такого рода среде? Мы не можем ставить эксперименты на людях, но они дозволительны на трансформированных обезьянах — обезьянах с хромосомами человека. Это возвращает нас к мысли, высказанной в начале столетия Гербертом Уэллсом в повести «Остров доктора Моро».
Жорж Матэ — один из крупнейших онкологов современности. Он неутомим, энергичен, он с нетерпением ждет результатов. Я сказал:
— Удивительно: вы идете от подопытного животного к человеку быстрее, чем, скажем, ваши американские коллеги.
— Да,— ответил он.— Такова наша цель. Мы стремимся идти как можно быстрее. И мы хотим, чтобы тот же исследователь, который экспериментирует на мышах, работал с человеком, потому что, когда с подопытными животными и с людьми работают разные медики, теряется масса времени. Вот почему сотрудники нашего института работают и с мышами, и с обезьянами, и с людьми. Изучая одну и ту же проблему, нужно уметь работать с любым животным.
Проблема осложняется удивительной стойкостью острого лейкоза. Он до последнего сопротивляется самым героическим усилиям. Исследователям трудно удержаться от зависти (если здесь уместно это слово) при мысли о лимфоме Бэркита, которая поддается лечению пригоршней таблеток или же одной-единственной инъекцией. Да сопутствует удача Жоржу Матэ, штурмующему столь сильно укрепленный бастион!
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
