Как мы могли убедиться, одна из многих проблем, связанных с лечением острого лейкоза, возникает из-за того, что, хотя нередко пациент самым обнадеживающим образом реагирует на определенное лекарство, благоприятная реакция, подчас в течение нескольких недель или того меньше, исчезает. Было высказано предположение, что это следствие естественного отбора. Применяемые лекарства не действуют на некоторые лейкозные клетки крови, и эти последние вскоре берут верх, создавая с ужасающей скоростью все новые признаки острого лейкоза.
За короткий период возникают клетки, способные оказывать лекарству почти неограниченное сопротивление, и размножаются они безудержно. Наступает рецидив. Тогда врач применяет другое лекарство, вполне отдавая себе отчет в том, что почти неизбежно повторится та же последовательность событий — ремиссия, а за ней рецидив; при современном развитии терапии эта последовательность неизбежна. Но, хотя исход почти всегда оказывается трагическим, можно все же, как показали Матэ и другие ученые, использовать при лечении лейкоза ряд средств, обладающих различными свойствами, и таким образом перехитрить смертоносную сопротивляемость клеток. Арсенал лекарственных средств, предоставляющий как можно более широкую возможность выбора,— вот что требуется врачу.
(Здесь идет речь о химиотерапии, но на лечение лейкозов оказывают влияние и другие важные факторы. По словам одного из сотрудников Национального института рака, д-ра Гордона Зэброда, существуют три препятствия, которые предстоит преодолеть, чтобы полностью справиться с болезнью. Первое препятствие заключается в том, что мы пока не умеем обнаруживать последние несколько тысяч лейкозных клеток крови, которые остаются в организме после лечения. Второе препятствие — серьезная угроза инфекций, часто ведущих к смерти. Третье препятствие: терапевтическое лечение современными методами пока осуществимо лишь в немногих специальных центрах. «В современных условиях,— сказал д-р Зэброд в речи, произнесенной в сентябре 1967 года,— борьба с лейкозом сложна, трудна и потенциально опасна. Даже если в изобилии имеются деньги и ресурсы и наличествуют должный уровень знаний и преданность делу, даже если ко всему этому предоставлена автономия, все равно потребуется не меньше пяти-десяти лет, чтобы создать действенную, хорошо укомплектованную группу медиков и в оптимальных размерах обеспечить ее всем, что нужно для лечения лейкоза»).
В 1963 году профессор Матэ (и другие ученые, занимающиеся проблемой острого лейкоза) располагал лишь ограниченным выбором лекарственных средств. Трудно примириться с тем, что к 1968 году положение дел по существу не изменилось. Хотя и появились кое-какие новые перспективные лекарства, мы, вероятно, не ошибемся, сказав, что лишь одно из них имеет существенное значение — Л-аспарагиназа, все еще проходящая проверку и чрезвычайно дефицитная.
Критика разработанных программ полезна, необходима и в наш век неизбежна. Прогресс науки в большей мере, чем прогресс в какой-либо другой сфере человеческой деятельности, зависит от непрерывной самопроверки, от постановки перед самим собой новых вопросов. Здесь же мы имеем дело с такой областью научной работы, которая непосредственно затрагивает жизнь множества людей. С 1963 по 1968 год в одних только США от лейкоза умерло примерно 70 000 мужчин, женщин и детей, а во всем мире — раз в десять больше. Не удивительно поэтому, что многие ученые озабочены современным состоянием химиотерапии раковых заболеваний. По их мнению, первоочередная задача — это разработка новых лекарств и новых методов их применения. В беседе со мной в Лондоне один из ведущих специалистов по хорионэпителиоме, д-р К. Бэгшоу, сказал:
— Вряд ли можно намного увеличить эффективность лечения средствами, которыми мы располагаем в настоящее время. По-моему, нужны действительно новые химиотерапевтические агенты либо совершенно иной подход ко всей проблеме в целом... Обобщения, разумеется, неуместны, но, как мне кажется, сейчас химиотерапия полезна главным образом в качестве доказательства ограниченности ее нынешней формы. При помощи химиотерапевтических средств мы добились некоторых успехов, продлевая жизнь больных. Кроме того, существует два вида опухолей — лимфома Бэркита и хорионэпителиома,— которые и в самом деле поддаются химиотерапии. От этих болезней избавилось не так уж много людей, которые здоровы около десяти лет. И все же если характер доступных химиотерапевтических средств останется таким, каков он сейчас, то сомнительно, чтобы от них можно было ожидать большего... Быть может, со временем, когда мы больше узнаем об иммунологических методах и начнем их применять, мы сумеем сочетать средства иммуно- и химиотерапии, и это принесет больше пользы, чем приносят иммуно- и химиотерапевтические средства порознь. Но добиться этого нелегко. Иммуно- и химиотерапия в какой-то мере исключают друг друга. Судя по всему, химиотерапия подавляет иммунологическую реакцию.
В пространном обзоре, озаглавленном «Химиотерапия рака», д-р Дж. Сток из Научно-исследовательского института Честер—Битти красноречиво пишет о факторах, сопряженных с этой проблемой: «...Ошибка может в значительной мере корениться в самой нашей концепции медикаментозного лечения. Успехи химиотерапии бактериальных заболеваний воодушевили нас, но мы, собственно, все еще находимся во власти порожденных ими идей. Отчасти это объясняется слишком большой — в некоторых отношениях — легкостью химиотерапии раковых заболеваний в эксперименте. Нам удалось разработать несколько удачных соединений, подавляющих (при поддержке, оказываемой — в какой мере, мы не знаем,— защитной системой организма) различные опухоли, вызванные с целью эксперимента, и это начало становиться самоцелью. В клинике же действие подобных агентов часто нас разочаровывало. Но почему, собственно, разочаровывало? Почему мы должны ожидать, что такие-то соединения специфичны для раковых заболеваний у человека? От злокачественных клеток вряд ли приходится ожидать, что они окажутся нашими сотрудниками в такой же степени, как микроорганизмы, где мы имеем существенные различия в метаболизме! Здесь же предстоит найти свой особый критерий специфичности».
Другие ученые, особенно Т. Коннорс и Ф. Роэ, настойчиво доказывали, что нынешний подход к химиотерапии рака основан на устарелых и ложных представлениях о том, какие требования следует предъявлять к лекарствам против раковых заболеваний, и что, сверх того, программы экспериментальных испытаний и разработки лекарств, осуществляемые Национальным центром химиотерапии рака Службы народного здравоохранения США, недостаточны и исходят из неверных посылок. В заключительной главе коллективного труда «Биология рака», написанной его редакторами Роэ и Амброзом, отмечалось:
«...Весьма обширная программа работ (по химиотерапии рака) была выработана без должного биологического обоснования и, более того, при полном непонимании возможной биологической природы болезни. К раковому заболеванию подходили, как к своего рода микробиологической инфекции, словно злокачественные клетки играют в организме ту же роль, что и паразиты. При таком подходе молчаливо подразумевалось, что злокачественные клетки неизменно отличаются от здоровых клеток организма и что существует потенциальная возможность воспользоваться этим отличием, Предполагалось далее, что злокачественным клеткам присуще свойство особенно быстро размножаться... Все исследования противоракового действия химиотерапевтических средств сводились, в сущности, к изучению их противоростового, антимитотического действия. Не удивительно поэтому, что полученные к настоящему времени лекарства, высокоэффективные против быстро растущей опухоли, имеют в большинстве случаев существенный недостаток: они разрушают те ткани самого организма, которые в нормальных условиях наиболее активны митотически. Между тем поколения клеток многих форм раковых заболеваний долговечнее, чем поколения клеток слизистой оболочки кишечника или клеток костного мозга. Цитотоксические средства причиняют тканям, состоящим из этих клеток, больше вреда, чем злокачественным клеткам».
Следует подчеркнуть, что любого рода критика противораковых исследований в каком бы то ни было их аспекте непременно считается проявлением дальновидности. Раковое заболевание — проблема столь сложная, что никто не может предвидеть хотя бы малую часть препятствий, возникающих на пути к прогрессу. Четверть века назад нельзя было выработать такую программу научных исследований, которая и сегодня оставалась бы вполне пригодной, продуктивной и противостояла бы критике.
В 1965 году в экспериментальную программу разработки химиотерапевтических средств были внесены коррективы, но здесь мы сталкиваемся с другой трудностью: лекарства против раковых заболеваний нельзя создать за одни сутки. В специальном докладе Национального института рака говорится: «Обзор испытаний, проводимых в соответствии с национальной программой, позволяет установить, что от поступления вещества для лабораторных испытаний до его передачи на клиническую проверку (если он признан активным) проходит в среднем четыре года. Для определения его клинической активности (или отсутствия последней) требуется еще несколько лет. Таким образом, интервал между признанием годности вещества к испытанию в лабораторных условиях и выявлением его клинической эффективности составляет в среднем 7—10 лет».
Конечно, с точки зрения больных, чья жизнь висит на волоске, интервал в 7—10 лет необычайно длителен, и приведенное заявление, казалось бы, укрепляет позицию критиков. Но, как отмечается далее, предприняты шаги, чтобы ускорить «продвижение особо перспективных веществ из лаборатории в клинику и их передачу на окончательное клиническое испытание».
Прекрасно зная, что его слова записываются на пленку, один очень известный онколог (по понятным причинам мы не называем его имени, хотя оно, бесспорно, будет фигурировать едва ли не в каждой книге по истории современной медицины) говорил мне в Лондоне:
— В противораковые исследования вложено много средств, но недостаточно ума. Деньги способствуют тому, что на поверхность выплывают разного рода администраторы и принимаются хозяйничать в сфере противораковых исследований. Для них это хорошо, а для исследований очень плохо. Созданы поистине научно-исследовательские онкологические империи — вот в чем проклятие... Идея такова: раз уж мы вбухали в научные исследования столько-то миллионов, то извольте выдать нам результаты, стоющие этих миллионов. Но такого не бывает. Это то же самое, как если бы вы явились к директору музыкальной школы и сказали: вот вам 25 миллионов долларов или фунтов стерлингов, столько же вы будете получать ежегодно в течение 15 лет, а мне подайте второго Бетховена. Не получится этого... Иные из нас доходят до того, что предлагают распроститься с исследованиями раковых заболеваний как таковыми. Уйдемте из крупных онкологических институтов, говорят они. Работать здесь — ошибка. Эту работу надо делать в университетах, где нет такого материального гнета.
Еще сильнее этот же ученый высказался по поводу химиотерапии:
— Химиотерапия? Боюсь, что в этом вопросе я немного еретик, но мою ересь разделяет множество других ученых. Химиотерапия — это сплошной блеф! Было время, когда американцы испытывали по 30000 химических соединений в год. Да мыслимо ли это — испытать в год 30000 лекарств против такой сложной и изменчивой болезни, как рак! Программу испытаний многие онкологи называют пустопорожним занятием. Позорное растранжиривание денег и времени и, сверх того, совершенно ошибочный подход к исследованиям в области рака!
Эта резкая оценка химиотерапевтической программы послужила одной из тем моей беседы с Фрэнсисом Роэ. Д-р Роэ возглавляет отдел экспериментальной патологии Научно-исследовательского института Честер — Битти (который в свою очередь входит в состав Института противораковых исследований Лондонского университета). Вопрос ему был задан в самых общих выражениях: допустим, что кто-либо, читая книгу об общих проблемах рака (вроде этой), скажет: вот я заболел этой болезнью. Что могут для меня сделать? Чего я могу ждать от хирургии, лучевой терапии, химиотерапии? Каковы перспективы на ближайшее время? Могу ли я надеяться на новые достижения, например, хирургов и радиологов или они уже достигли вершины своего искусства?
— Как мне кажется,— сказал д-р Роэ,— в лучевой терапии мы очень близки к пределу возможного. Здесь барьер создается разрушением здоровой ткани. Конечно, радиолог старается разрушить все злокачественные клетки, затронув при этом как можно меньше здоровых клеток. Но можно убить 99 процентов больных клеток и потерпеть неудачу с точки зрения полного излечения. Чтобы уничтожить 99,9 процента злокачественных клеток, надо раз в десять усилить дозу облучения; и все равно полного выздоровления нет, а здоровые клетки разрушаются все больше. Но даже если увеличить дозу еще в десять раз, а это возможно лишь ценой очень значительного поражения здоровой ткани, какие хитроумные пути ни выдумать, чтобы направить лучи только на пораженную область, нам не удастся преодолеть, казалось бы, маленький, но всемогущий разрыв в одну десятую процента, отделяющий нас от полного разрушения всех злокачественных клеток. Так что барьер здесь, по всей видимости, абсолютный. Я очень надеюсь дожить до того времени, когда откажутся от лучевой терапии и заменят ее другими методами — не хочется ведь истреблять здоровые клетки.
Д-р Роэ продолжал:
— Что же касается хирургии, то здесь, по-моему, горизонт теперь чуть светлее, чем был 5—10 лет назад. Тогда казалось, что мы близки к пределу, но сейчас хирурги располагают новой техникой анестезии и гипотермии (сильного снижения нормальной температуры тела), а это дает возможность более радикального вмешательства. Трансплантационная хирургия пока еще не нашла себя в лечении злокачественных опухолей, и трудно сказать, найдет ли, хотя специалисты на это надеются. Пожалуй, более широкие перспективы открывает протезирование, то есть замена пораженных опухолью органов искусственными. Впрочем, и об этом еще трудно судить. Во всяком случае, хирургии, по-моему, будущее обеспечено.
— Не склоняются ли теперь к тому, чтобы веячески избегать хирургии и, если возможно, исключить ее?
— Полагаю,— ответил д-р Роэ,— что полезнее было бы исключить лучевую терапию.
— Что вы скажете о сочетании лучевой терапии с химиотерапией?
— Я к этому серьезно не отношусь. У нас нет доказательств, свидетельствующих в пользу такого сочетания. Сама же химиотерапия — это, по-моему, самый тупой из имеющихся сейчас в нашем распоряжении инструментов против раковых заболеваний, хотя, конечно, она позволяет питать самые радужные надежды на будущее.
— В каком смысле химиотерапия — тупой инструмент?
— Хирург может, так сказать, «прощупать» опухоль ножом. Радиолог обнаруживает ее при помощи специальной техники. Трудность химиотерапии в том, что она не может взять опухоль в фокус. Для нее это возможно лишь при наличии химического агента, прямо, как пуля в цель, попадающего в злокачественные клетки, а достижимо ли это — еще требуется доказать. В условиях эксперимента, когда имеется четко определенная, отчетливо выраженная разница между клетками опухоли (в частности, пересаженной опухоли, когда известен дефект почти всех ее клеток или имеются другие характерные признаки, отличающие их от нормальных),— повторяю, в условиях эксперимента можно найти такое химическое вещество, которое будет попадать непосредственно в злокачественные клетки, возьмет их как бы в фокус.
— Не происходит ли нечто подобное при хорионэпителиоме и лимфоме Бэркита?
— Это особые формы опухолей. В настоящее время я не вижу оснований надеяться, что нечто подобное может произойти при более распространенных формах, скажем при раке желудка или легких,— сказал д-р Роэ.— Проблема заключается в том, что эти клетки опухоли очень похожи на здоровые клетки человека. Разница между нормальной и злокачественной клеткой крайне незначительна, и лишь очень малая часть введенного химического препарата будет избирательно поражать клетки опухоли, избегая нормальных. Более того, под микроскопом различные части одной и той же опухоли выглядят по-разному. Они и ведут себя неодинаково, и у многих из них может оказаться неодинаковое число хромосом. Таким образом, есть все основания полагать, что и на введенный химический препарат каждая из них прореагирует по-своему. К тому же, опухоли все время видоизменяются, дают новые типы. Они очень нестабильны, а от создания таких химических веществ, которые смогли бы одновременно уничтожить все популяции разных злокачественных клеток, нас отделяет огромная дистанция.
— Может быть, все же мыслимо создать такие химические вещества, испробовав очень широкую шкалу материалов?
— Мне кажется, надежды на успех очень мало,— ответил д-р Роэ.— Результаты были бы ничтожны, а затраты — исключительно высоки.
Ранее в этой книге мы говорили о счастливой судьбе, выпадающей на долю некоторых ученых, о феномене, который Майкл Шимкин назвал «озарением». По мысли Роэ, к программе испытаний химиотерапевтических противораковых средств «озарение» неприменимо. Вот что он сказал по этому поводу:
— До сих пор многие работы выполнялись в США исследовательскими организациями по контрактам. Там к вопросу так называемого «озарения» относятся отрицательно, ибо оно, по сути, зависит от того, имеется ли «под рукой» человек, способный наблюдать, могущий оценить результаты наблюдения и сделать на их основе выводы. Умение делать выводы — очень важный фактор... Но если исследование ведется рутинным способом, как это чаще всего бывало, и выполняется на уровне технолога средней руки, то такой специалист едва ли в состоянии дать что-то сверх минимума. В результате все — хорошее или плохое,— что не укладывается в рамки нормы, ему мешает, и он старается втиснуть это в схему. В этом, пожалуй, самая большая трагедия программы лабораторных испытаний. У нас нет способов по-настоящему проверить, действительно ли огромное количество веществ, испытываемых стандартным способом, не годится для лечения ракового заболевания.
— Другими словами, вы полагаете, что обычными лабораторными методами нельзя испытать полмиллиона различных материалов?
— Испытать такое огромное количество материалов как следует невозможно,— ответил д-р Роэ.— В 1955 году, когда были начаты работы по лабораторной программе, эта программа, быть может, и была оправдана. Но уже одно то, что за столько лет получено так мало, заставляет нас подозревать: вопрос был поставлен неверно.
— По-вашему, за тринадцать лет можно было добиться большего — чисто статистически?
— Да. Если бы задача, как, ее первоначально понимали, была сформулирована правильно, то после стольких усилий от программы следовало ожидать большего. А раз эффект незначителен, значит, первоначальная идея была неверной. Я и раньше полагал, что вопрос ставится неправильно, а теперь и вовсе в этом убежден.
Мы перешли к так называемым народным средствам и препаратам, получаемым в лабораториях синтетическим путем. «Во всем мире,— говорится в докладе «Химиотерапия рака», изданном ВОЗ,— употребляются народные средства против рака, язв и т. д. Многие из них представляют собой настои, приготовляемые из определенных растений, многие были испытаны в лабораторных условиях, с тем чтобы выяснить, не оказывают ли они общего или специфического противоопухолевого воздействия». Существенных результатов удалось достигнуть при помощи лекарств, называемых винкалейкобластином (винбластином) и лейрокристином. Их приготовляют из скромного барвинка (теперь имеются и другие лекарства, которыми нас снабжает это растение). Были признаны эффективными колхицин, добываемый из лугового шафрана (осенний крокус), и синтетический препарат демеколцин, или колхамин. Как указывается в докладе, колхаминовая мазь может на ранних стадиях излечивать рак кожи. Полезным считают также подофиллотоксин, который получают из майского боярышника, известного еще под названиями растительной каломели, американской мандрагоры, североамериканской магнолии и гусиных лапок.
В Индии, насколько можно судить, барвинок употребляли в качестве противоракового средства еще столетия назад. Узнав об этом, западные ученые опробовали растение и обнаружили, что оно эффективно при лечении лимфом, в том числе болезни Ходжкина, а также лейкоза (лекарства, полученные из барвинка, использует в числе других и профессор Матэ).
— Но,— подчеркнул д-р Роэ,—строго говоря, это не находка, поскольку ученые начали работу, уже зная целебные свойства этих веществ.
Иными словами, если бы ученые не проведали о целебных препаратах, изготовляемых в Индии из этого непритязательного вьюнка с голубыми и белыми цветами, они вряд ли сами открыли бы его действие. Из Индии же пришла весть о раувольфии (дословно: собачья отрава) — разновидности кутры, из которой на Западе были приготовлены первые транквилизаторы. А у одной древней старушки из Шропшира доктор медицины Уильям Уиттеринг из Бирмингема научился лечить водянку отваром из листьев наперстянки, причем в конечном счете было получено средство, приносящее неоценимую пользу больным-сердечникам во всем мире. Речь идет о дигиталисе (заметим, кстати, что наперстянку обыкновенную, Digitalis purpurea, причисляют к ядовитым растениям и называют по-разному: лисий лист, лисий щавель, ведьмин палец, ведьмин колокольчик).
Право же, ситуация весьма забавная. Мы, живущие в середине XX века, вынуждены ради получения эффективных лекарств обращаться к старым знахаркам, колдунам и заклинателям. Но, как заметил д-р Роэ, у этих людей нет иных средств, кроме тех, что им дает природа, а природные целительные вещества получают главным образом из растений. Да и мы до сих пор получаем из растений некоторые наиболее активные фармакологические средства (1). Вот и выходит, что какая-нибудь знахарка осведомлена о растениях немалой фармакологи-
-----------------------------------
1 Как предположил д-р Роэ, эти вещества находятся в растениях именно в силу своей фармакологической активности. Они развились в процессе эволюции. Для растений они имеют жизненно важное значение, убивая или отгоняя природных врагов или же обеспечивая растениям огромный запас энергии.
-----------------------------------
ческой силы; некоторые из них могут представлять интерес для лечения раковой болезни (их, разумеется, исследуют), а очень многие — для медицины вообще.
— Вот и сравните,— сказал д-р Роэ.— В настоящее время источником лекарств для нас служит химическая лаборатория, где химики и лаборанты используют все вычитанные в книгах способы соединения атомов углерода, водорода и кислорода. В процессе эксперимента они получают различные составы, которые затем вводят в системы биологической проверки. В случае удачи исследователи изготавливают серии родственных препаратов, аналогов. Чем дальше они уходят от широких испытаний, тем больше сосредоточиваются на одной какой-нибудь линии химических веществ и тем меньше у них остается надежды найти средство, имеющее реальную фармакологическую ценность. А природа на протяжении миллиардов лет испытала неограниченное число органических соединений, избрав среди них в конце концов относительно небольшое количество фармакологически активных. Так что, когда какой-нибудь знахарь собирает в джунглях травки и корешки, он, пожалуй, скорее натолкнется на вещества, представляющие интерес для фармакологии, чем химик.
Немного помолчав, он добавил:
— Я, конечно, несколько преувеличиваю. И все же в этом есть нечто действительно очень серьезное.
Добавлю от себя: настолько серьезное, что я счел за благо обратиться к сторонникам иной точки зрения с просьбой высказать свои соображения.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
