После лондонских встреч я отправился в Бостон, чтобы побеседовать с д-ром Сидни Фарбером. Фарбер — один из крупнейших онкологов США. Он принадлежит к легендарной плеяде американских ученых, объявивших войну раковым заболеваниям и положивших начало чудесному веку исследований и открытий,— таких, как Пейтон Раус, Ричард Шоп, Чарльз Хьюггинс, Корнелиус Роудс. Сидни Фарбер — профессор патологии медицинской школы Гарвардского университета, главный врач Детского госпиталя в Бостоне. Недавно был избран очередным президентом Американского противоракового общества.
Еще в 1948 году Фарбер опубликовал работу, озаглавленную «Временные ремиссии при остром лейкозе детского возраста, обусловленные антагонистом фолиевой кислоты — 4-аминоптероилглутаминовой кислотой (аминоптерином)». В этом труде, который по праву следует отнести к классическим произведениям литературы, посвященной раку, впервые приводятся некоторые данные о том, что при лечении лейкоза у человека могут оказаться полезными химиотерапевтические средства.
Изучая влияние факторов питания на развитие раковой болезни, Фарбер и возглавляемая им группа сотрудников Детского госпиталя установили, что фолиевая кислота —одна из составных частей комплексного витамина В2 — оказывает благотворное действие на детей, страдающих острым лимфолейкозом. Однако улучшение это кратковременное, поскольку фолиевая кислота, по-видимому, ускоряет течение лейкоза. Тогда Фарбер решил применить вещества, очень похожие на фолиевую кислоту — ее аналоги. Оказалось, что при проникновении аналогов фолиевой кислоты в быстро размножающиеся лейкозные клетки наступает серьезное расстройство их метаболизма, которое их убивает. Первые же результаты, достигнутые благодаря лекарствам — аналогам фолиевой кислоты, были столь разительными, что у многих мелькнула мысль: вот-вот будет найдено средство против острого лейкоза.
К сожалению, однако, ремиссии, как это видно из самого заглавия работы Фарбера, были лишь временными — у пациентов слишком быстро возникала устойчивость к лекарству. Тем не менее аминоптерин не потерял своей ценности не только из-за приносимой им практической пользы, но и потому, что с самого начала применение его позволило сделать ряд важных наблюдений. Впоследствии его химическую структуру слегка видоизменили; последнюю форму аминоптерина — аметоптерин (более известный под названием метотрексата) многие специалисты считают лучшим из современных антифолиевых средств. Аметоптерин принадлежит к лекарствам, наиболее широко применяемым в химиотерапии рака. В последние годы д-р Фарбер усиленно использовал для лечения различных форм рака, в частности опухоли Вильмса (опухоль почек у детей), природный антибиотик — актиномицин D, сочетая его с лучевой терапией.
В беседе с д-ром Фарбером мы прежде всего коснулись новых направлений в исследовании раковых заболеваний. Было ли так уж необходимо менять направления? Надо ли было делать упор на широко распространенные опухоли у человека или же следовало изучать скорее «экзотические» формы болезни? Ученые отвечали на эти вопросы по-разному. Одни пылко отстаивали только прагматический подход, другие не менее решительно высказывались в том духе, что любая попытка навязать онкологам направление научно-исследовательской деятельности может оказаться пагубной.
Вот что по этому поводу сказал д-р Фарбер:
— По вопросу о выборе направления противораковых исследований одни и те же люди могут спорить до бесконечности. Ответ, по-моему, таков: либо у вас есть побудительная идея, с которой вы начинаете и которой руководствуетесь, либо вы в силу обстоятельств вынуждены этим заняться, как было, например, с лимфомой Бэркита. После того как Бэркит сделал свои наблюдения, проблему нельзя было не разрабатывать. И хотя здесь мы имеем дело с так называемой «экзотической» опухолью, она привлекает внимание многих ученых. Или, скажем, у вас есть новое противораковое средство вроде актиномицина D — в 1954 году это действительно был самый мощный ид противораковых агентов, когда-либо применявшихся в опытах на мышах. Что вам остается делать? Приходится идти к человеку. И здесь вы уже не можете сказать: вот бы мне какую-нибудь необыкновенную опухоль или вот бы мне широко распространенную форму опухоли. Вы просто берете новый известный вам препарат и стараетесь спасти от смерти человека, стараетесь помочь людям. Ничего другого вы предложить не можете. И хотя вы не имеете ни малейшего представления о том, на какой вид опухоли может повлиять этот агент, вы в ходе лечения обнаруживаете: рак молочной железы на него не реагирует, никакая другая из обыкновенных форм также не реагирует — ни рак легких, ни рак органов пищеварения, предстательной железы, матки и так далее. Провал за провалом.
Но после всех этих провалов вы вдруг обнаруживаете, что есть необычная форма, ну, скажем, опухоль Вильмса, и она реагирует. Нет и не может быть какой-либо заранее разработанной системы, которая привела бы нас к этому результату. Вы можете допустить ошибку, недолечить или перелечить — все дело в том, как вы относитесь к пациенту, сколько вкладываете в него сил.
Д-р Фарбер сказал далее:
— Первое, что вы делаете,— это применяете все известные вам методы лечения. Наконец, когда ни одно из апробированных средств не помогает, вы пытаетесь испробовать новое средство, предварительно убедившись, разумеется, в том, что оно не причинит большего вреда, чем сама болезнь. И лишь после этого вы получаете возможность сделать определенные выводы, но только на основе глубокого изучения особенностей каждого пациента. При этом вы, во-первых, повторяю, в процессе лечения не должны причинять пациенту вреда и, во-вторых, должны получить как можно больше данных о воздействии на него препарата. Именно так мы узнали о действии актиномицина D на легочные метастазы опухоли Вильмса, хотя сам механизм действия оставался для нас загадкой еще семь лет спустя. Если бы мы самым внимательным образом не наблюдали за ребенком, который умирал от множественных метастазов опухоли Вильмса и которому три недели назад дали актиномицин D, мы не заметили бы изменений, вызываемых этим препаратом, упустили бы их. Ключ дал нам именно этот ребенок.
— Что побудило вас дать этому ребенку актиномицин D? — спросил я.
По словам Фарбера, причин было две. Во-первых, он еще в 1946 году пришел к определенному выводу: опухоли, чьи эволюция и биологическое поведение известны, прореагируют на лечение статистически предсказуемым образом. Так, было известно, что при помощи хирургической операции и локального облучения ложа почки, как это делалось в большинстве клиник, можно спасти жизнь 40 процентам детей с опухолью Вильмса. Остальные дети обречены.
— Сразу же после операции невозможно предвидеть, окажется ребенок в числе 40 или в числе 60 процентов,— сказал д-р Фарбер.— Но когда мы даем ребенку химический препарат, тщательно изученный на опухолях у животных и проверенный на токсичность, и даже при отсутствии признаков рака в организме не прекращаем им пользоваться, мы можем через два года сказать, продвинулись ли мы вперед благодаря его применению в лечении данной конкретной опухоли, так как у нас имеется возможность сравнивать результаты на этой 40-процентной основе — на основе уровня, который никогда не был превзойден. Начиная с 1 января 1947 года мы стали, помимо хирургии и локальной лучевой терапии, вводить каждому ребенку с опухолью Вильмса лучший из доступных нам препаратов, какие только способны разрушать раковые клетки любого рода. Это мог быть азотистый иприт (эмбихин), метотрексат или что-либо другое. С 1947 по 1954 год каждый ребенок, поступавший к нам с опухолью Вильмса, получал такое лечение, но мы были не в состоянии перешагнуть 40-процентную границу, пока в 1954 году не применили актиномицин D.
Вторая причина, продолжал д-р Фарбер свои объяснения, состояла в следующем: для различных форм рака подсчитан процент ожидаемых излечений в результате хирургической операции и применения лучевой терапии. В некоторых случаях, как, например, при раке кожи, он довольно высок, так что статистически у пациента неплохие шансы. В других же случаях процент излечений низок — всего 5 процентов при раке легких и раке желудка, 30 процентов при раке молочной железы.
— Что же остается делать с теми больными, которые не прореагировали ни на оперативное вмешательство, ни на облучение? — продолжал д-р Фарбер.— Вы можете пожать им руку и выразить свое сочувствие — и все. Так оно часто и бывало, слишком часто, к сожалению. Это следствие пессимизма, распространенного в медицинском мире. Если уж, мол, хирург не может вылечить, значит, не вылечит никто и ничто. Но есть и другой путь. Можно приложить энергичные усилия и дополнить хирургию медикаментами. Тем самым вы не только не отнимете у пациента ничего, что могло бы спасти ему жизнь, но и добавите нечто. Другими словами, вы пытаетесь найти решение проблемы, вытекающей из неудач хирургии и лучевой терапии. Чтобы ослабить симптомы, вы продолжаете применять хирургию или лучевую терапию, но, применяя эти агрессивные способы лечения раковой болезни и дополняя их лекарствами, вы обнаруживаете, что у опухоли начинается регрессия (скажем, это опухоль молочной железы, против которой вы используете гормоны, или рак печени, рак желудочно-кишечного тракта, где вы пользуетесь 5-фторурацилом). Таково научно обоснованное применение химических препаратов с точки зрения всего комплекса лечения. Оно позволяет сделать гораздо больше для каждого отдельного пациента. А кроме того, больной чувствует, что его не покинули. Доказано, что это уже само по себе — важный аспект химиотерапии рака.
— Кроме того,— добавил д-р Фарбер,— такой подход позволяет умелому исследователю приступить к поискам новых идей. Допустим, у вашего пациента множественные метастазы, как у того ребенка с опухолью Вильмса, о котором я говорил. Спасти его, по всей вероятности, не удастся: даже если вы и дадите ребенку препарат, который за один час разрушит все раковые клетки, вы его не спасете — повреждено слишком много ткани. Но тот факт, что, применив актиномицин D, вы получили хоть какие-то результаты, наталкивает вас на определенную мысль — у вас появляется солидная база для планирования новой экспериментальной атаки на опухоль Вильмса.
Итак, мы идем двояким путем. В первую очередь, применяя после хирургической операции и облучения противораковые химические агенты, мы стараемся предотвратить метастазы. Кроме того, мы собираем идеи относительно возможностей лечения больного с так называемой «неизлечимой» формой рака на поздней стадии. И если мы хоть чего-то добиваемся, если нам удается разрушить часть раковых клеток, это побуждает нас в дальнейшем начинать такое лечение гораздо раньше и применять его гораздо шире — ко всем пациентам с данной формой рака. Мы применяем его к каждому ребенку, потому что именно для этого и существуем, а среди взрослых больных отбираем тех, кому можем помочь.
В ходе беседы мы вкратце коснулись работ, проводимых в других местах, и в частности очень интенсивной программы в области химиотерапии, осуществляемой в настоящее время некоторыми учеными. Д-р Фарбер сказал:
— В клинических исследованиях мы придерживаемся очень простых и очень строгих правил. Я обучаю им своих молодых коллег. Первое правило: применяя или испытывая новые формы лечения, нельзя лишать пациента тех средств, которые имеют уже установленную ценность и могут спасти ему жизнь. Если даже я прихожу в ярость при мысли о необходимости ампутировать ногу при остеогенной саркоме (одна из форм опухоли кости), причем имеется лишь один шанс из пяти, что после ампутации пациент останется в живых, я все равно не вправе отказываться от ампутации, раз взамен нет ничего, имеющего доказанную ценность. Второе правило: при клиническом исследовании пациенту нельзя делать или давать ничего, кроме того, что принесет ему пользу. Это логически вытекает из первого правила, но здесь имеет более широкое толкование, и мы строжайшим образом этого придерживаемся. Третье правило: когда изучаются новые методы лечения, применение которых может оказаться вреднее самой болезни, вы не имеете права их применять, за исключением кратковременного промежутка, когда вы пытаетесь спасти жизнь пациента средством, оказывающим временное токсическое действие. И наконец, чтобы доходчивее объяснить своим молодым коллегам, как поступать в каждом конкретном случае, я на их вопросы отвечаю так: никогда не делайте пациенту ничего такого, чего бы вы не стали делать собственной матери, отцу, жене, сестре, брату, собственному ребенку. Понять это очень нетрудно. Думаю, что при клинических исследованиях, в частности в области рака, это правила жизненной важности, если мы хотим добиться прогресса в борьбе против болезни, а также утвердить собственную человечность. Диплом врача не охотничий билет.
— Верно ли, что большинство доступных сейчас лекарств против раковых заболеваний оказывает антимитотическое действие, то есть действует против клеток, находящихся в процессе деления? — спросил я.
— Да,— ответил д-р Фарбер.— Но не это меня пугает — такого рода лекарства обладают еще одним свойством, до сих пор непонятым и необъясненным. Мы не знаем, почему то или иное лекарство против ракового заболевания, например против лейкоза, убивает злокачественную клетку, а не больного. Быть может, оно и убивает нормальные клетки, быть может, снижает митотическую активность нормальной ткани. Существует чувствительный индикатор — рост ребенка. Одному ребенку мы давали антимитотическое лекарство ежедневно на протяжении восьми лет, и на его рост оно не оказывало никакого воздействия. Ребенок рос нормально. Это лучшее доказательство дифференцированного воздействия лекарства; есть возможность убивать опухоль, не поражая нормальную ткань. Но имеются препараты, которые настолько быстро убивают нормальные ткани, что вы не успеваете заметить, оказывают ли они влияние на опухоль. К их числу принадлежит митомицин С — японский антибиотик. В Японии его широко применяют против рака желудка и некоторых других форм раковой болезни, но это лекарство, которым следует пользоваться с величайшей осторожностью. Вы обязаны убедиться, что оно не проникает в ткани, иначе может получиться разлитой некроз со всеми последствиями.
В краткой биографии д-ра Фарбера, составленной Американским противораковым обществом, о нем говорится как об основоположнике современной педиатрической патологии. Его исследования помогли положить начало крупному прогрессу в химиотерапии рака, особенно лейкоза. С 1964 года Фарбер — председатель противоракового подкомитета президентской комиссии по сердечным заболеваниям, раку и инсультам. К этому, по всей видимости, ведущему американскому специалисту в области химиотерапии я обратился с вопросом, о котором уже упоминалось в этой книге: не является ли химиотерапия самым тупым из имеющихся в нашем распоряжении инструментов для лечения раковой болезни?
Д-р Фарбер сказал:
— Этот инструмент туп только в том случае, если у того, кто им пользуется, тяжелая рука. Химиотерапия может оказаться тупым инструментом. Но использовать ее таким образом — величайшая жестокость. Я считаю, что химиотерапия включает в себя все: она начинается с применения химических веществ и гормонов, имеющихся сейчас в арсенале медиков, и окончится там, где мы, точно прицеливаясь в биохимическую аномалию, именуемую раком, и совершенно ясно определив, что это аномалия клеточного ядра, сможем создать химическое вещество, избирательно исправляющее эту биохимическую аномалию. Нет, в данном случае химиотерапию не назовешь тупым инструментом. Это деликатнейший из деликатнейших подходов, возможных в химиотерапии рака.
— Есть ли перспективы этого в ближайшем будущем?
— Да. Уже сейчас имеется ряд химических препаратов, механизм действия которых мы понимаем довольно хорошо, хотя и не до конца. Возьмите, например, актиномицин D. Его действие заключается в том, что он подавляет активность рибонуклеиновой кислоты, родственной дезоксирибонуклеиновой кислоте (1). Структура ДНК известна. Сейчас в нашем отделении молекулярной биологии ведутся работы над созданием структурной модели молекулы РНК, которая сочеталась бы с моделью ДНК Уотсона — Крика. У нас также имеется замечательный химик-органик, которого я привлек для работы над синтезом актиномицина D. Разобравшись в структуре РНК и ее связях с ДНК, а также осмыслив механизм действия актиномицина D, мы переходим к разработке ряда его аналогов и будем продолжать ее до тех пор, пока не получим именно ту структуру, которая на молекулярном уровне поражала бы каждую раковую клетку.
---------------------------------------
1 Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и рибонуклеиновая кислота (РНК) — это нуклеиновые кислоты, то есть кислоты, обнаруженные в клеточном ядре. ДНК — вещество, из которого состоят хромосомы, заключающие в себе всю генетическую информацию. В число функций РНК входит синтез клеточных белков, происходящий, видимо, при ведущей роли ДНК; от него-то и зависит рост. Судя по всему, актиномицин D вступает с ДНК в такое взаимодействие, при котором образование РНК прекращается (задерживается). Тем самым прекращается и рост клетки, которая уже не может функционировать должным образом. Таким образом, актиномицин D препятствует делению клетки. Следовательно, при взаимодействии актиномицина D с ДНК злокачественной клетки рост опухоли прекращается.
---------------------------------------
— Это,— продолжал д-р Фарбер,— и значит заниматься химиотерапией с умом, на разумной основе. Здесь уж не пойдешь на фармацевтический завод и не скажешь: «У вас на полках тысяч десять разных снадобий, так вот что, давайте их мне, и я испытаю их одно за другим на каждой опухоли мыши». Было время, когда нам так и приходилось поступать, потому что у нас не было реальной основы для исследований. Но сейчас мы кое-чему научились и уже в состоянии использовать данные молекулярной биологии, биохимии, органической химии. Такова химиотерапия сегодняшнего дня, такова химиотерапия будущего.
— Программа, о которой вы говорите, до известной степени единственная в своем роде?
— Нет! — ответил д-р Фарбер.— Никто не остается единственным в своем роде, раз он на протяжении ряда лет толкует об этом, читает лекции, пишет статьи. Вы встречаете и других людей, задумывающихся над аналогичными проблемами, стремящихся к одной и той же цели. Достаточно упомянуть профессора Франца Бергеля, недавно ушедшего из Института Честер — Битти. Превосходный знаток своего дела, Бергель шесть недель пробыл у нас в качестве консультанта. Сейчас на основе его предложений мы разработали программу, по которой экспериментируем над соединениями на вполне реальной почве.
Потому-то я и отвергаю заявление о том, будто химиотерапия — тупой инструмент. Нет более чувствительного инструмента, если работать им правильно, если его хорошенько отточить. Конечно, перед нами множество нерешенных вопросов. Нам предстоит выяснить, почему актиномицин D оказывает такое воздействие на клетки опухоли Вильмса и не эффективен при раке молочной железы или раке легких. В чем разница между молекулами и молекулярными процессами в этих опухолях и в опухолях Вильмса? Выяснить это вполне возможно. Мы и теперь движемся вперед очень быстро. А узнав, в чем разница, мы сможем ускорить наши шаги.
— Моя мечта решения проблемы рака сводится к следующему,— сказал далее д-р Фарбер.— Мы должны прежде всего овладеть универсальным методом диагностики — дешевым, простым, дающим немедленные результаты. Этот метод должен позволить нам охватить все население в целом. Капелька крови. Или еще лучше — капелька слюны, чтобы даже не приходилось колоть палец. Такая проверка преследовала бы только одну цель — показать, что где-то в организме нормальные клетки перерождаются в злокачественные. Я даже не хочу знать, где это происходит — в печени, в легких, в головном мозге. При массовом обследовании мне это ни к чему. Я хочу знать, болен ли человек, знать до того, как появилась опухоль, до того, как она стала расти, до того, как разрушен какой-то орган или же возникла помеха нормальному отправлению функций всего организма. Когда же я узнаю, что из-за присутствия в клетках аномального биохимического вещества где-то в организме клетки трансформируются, я хочу иметь возможность ввести в организм такой химический препарат, который исправил бы положение и ретрансформировал бы каждую клетку в нормальную. Вот, на мой взгляд, идеальный способ борьбы с раковой болезнью. Надо добиться, чтобы химиотерапия научилась расправляться с ней до появления разрушительной опухоли. Думаю, что такой день придет. И не будет больше таких способов лечения, как ампутация конечности или еще какого-нибудь органа. Такие способы лечения не доставляют радости ни одному хирургу. Это противоестественные способы: мы что-то у человека отнимаем. Нежелательна даже спасительная лучевая терапия, ибо в лучшем случае она умерщвляет ткань — нормальную вместе с опухолевой. Нежелательны и кое-какие современные химические препараты вроде азотистого иприта (эмбихина) — это действительно тупые инструменты, грубые и тяжкие. Нам нужны простые препараты, быть может, ферменты, подобные Л-аспарагиназе, или еще какие-нибудь вещества с очень небольшими молекулами, которые можно было бы ввести в организм в виде таблеток, пилюль — проникая в аномальную клетку, они должны способствовать восстановлению ее функций.
В заключение д-р Фарбер сказал:
— Такова в высшей степени упрощенная картина наших надежд на обуздание рака. Осуществимо ли это? Да! И мысль об этом воодушевляет всех исследователей, кто так или иначе имеет отношение к раку.
Возможно, что расхождения во взглядах, о которых шла речь, не так уж глубоки, как кажется при поверхностном рассмотрении. Один ученый выражает свою точку зрения на современное состояние химиотерапии и на программу научно-исследовательских работ, приведшую к преобладанию антимитотических средств, которые воздействуют на деление и нормальных, и злокачественных клеток. Другой ученый возлагает свои надежды на будущее химиотерапии и верит, что со временем будут разработаны высокоспецифические лекарственные средства, подавляющие только злокачественные клетки.
Бесспорно, в настоящее время химиотерапия представляет собой ценный элемент в лечении рака; раковый больной может рассчитывать на многочисленные средства, которые если и не обеспечат ему полного выздоровления, то, во всяком случае, принесут облегчение. Но беда в том, что на нынешней стадии их развития эти лекарства могут повлиять и на нормальную ткань. Например, эмбихин, применяемый при болезни Ходжкина, лимфосаркомах и хроническом лейкозе, крайне опасен, как этого и следует ожидать от боевого отравляющего вещества. Добываемый из нежного барвинка винкристин — сильно действующий яд, поражающий нервную систему. Он может вызвать паралич стенок кишечника (паралич перистальтики), различные формы паркинсонизма (параличное дрожание) и крайне мучительную болезнь, называемую периферическим невритом.
В настоящее время положение таково, что, выражаясь словами д-ра Дж. Стока, «все согласны с острой необходимостью совершенствования». С другой стороны, по мере прогресса в области молекулярной биологии и биохимии в нашем распоряжении будет широкий выбор лекарств, в высшей степени избирательно поражающих только раковые клетки и обходящих клетки нормальные. Когда наступит золотой век онкологии? В ближайшем будущем? В отдаленном будущем? Через десять лет, через пятьдесят лет, через столетие? Этого не знает никто.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
