Реакции яичников на воздействие ионизирующей радиации изучены достаточно хорошо. Продолжительное использование радия и рентгеновых лучей с лечебной целью создало возможность накопления большого количества наблюдений о реакциях женских половых желез на лучевое воздействие.
Этому же вопросу посвящено и много экспериментальных исследований. В опытах на животных состояние яичников изучалось при длительном лучевом воздействии в малых дозах, при местном облучении половых желез и при лучевой болезни, возникшей после общего лучевого воздействия на организм.
В экспериментальных и клинических работах исследовалось значение мощности дозы, влияние однократного и дробного лучевого воздействия, действие различных видов радиации, роль внутреннего облучения половых желез при занесении в организм радиоактивных веществ. Яичники, так же как и семенники, очень чувствительны к действию ионизирующей радиации. Однако, по данным Туллиса и Жено (Genaud), радиочувствительность яичников ниже, чем чувствительность мужских гонад.
Радиочувствительность зачатков половых желез куриных эмбрионов и цыплят изучали Уоррен и Диксон (Warren, Dixon). В желток куриного яйца однократно вводили радиоактивный фосфор, начиная с 4-го по 14-й день инкубации в количествах от 47 до 30 мккюри. Одной группе молодых цыплят Р32 вводили однократно под кожу в количестве 115—1050 мккюри, другой группе молодых цыплят Р32 вводили многократно в количестве 180—3696 мккюри. Анализируя полученные результаты, авторы подчеркивают, что из всех тканей и органов зародышей и цыплят половые железы оказались наиболее чувствительными к действию радиации; вместе с тем яичники и яички восстанавливались в меньшей степени, чем другие органы. Клетки яичка в течение всего своего развития были одинаково высокочувствительными к действию радиации; яйцеклетки по мере их созревания становились более резистентными. Гораздо более устойчивыми к лучевому воздействию оказались клетки стромы половых желез.
Реакция женских половых желез протекает по-разному при общем однократном облучении организма большими дозами и при длительном воздействии радиации при малой мощности дозы.
Сравнительные данные о реакции яичников у мышей на общее однократное и хроническое облучение гамма-лучами Со60 наблюдала Л. А. Кащенко. При однократном общем лучевом воздействии в дозе 1000 и 2000 р была обнаружена типичная картина тяжелого лучевого повреждения яичников. Вначале наблюдалась гибель более зрелых фолликулов, позже погибали первичные фолликулы. Через 3—5 месяцев у выживших животных вес яичника уменьшился в 2—3 раза, а при микроскопическом исследовании была выявлена полная его деструкция.
На самых ранних этапах развития лучевого повреждения яичника через 12, 20, 24 часа после облучения в яйцеклетках фолликулов иногда встречались фигуры деления хромосом, соответствующие метафазам и телефазам. Л. А. Кащенко полагает, что в этом своеобразно проявляется возбуждающее действие радиации на ранних этапах развития лучевой реакции.
При хроническом облучении (общая доза за 8 суток 1000—1560 р, мощность дозы 5—8 р в час) на первых этапах развития лучевой реакции яичника (на 4—5-е сутки) обнаруживается большее по сравнению с контролем количество митозов в яйцеклетках фолликулов значительной зрелости. При ежедневном действии гамма-лучей в дозе 8 р в час (общая доза 760 р) на 4-е сутки количество митозов в 5 раз больше, чем в контроле. После прекращения лучевого воздействия через 4—5 дней у большинства животных установлены кровоизлияния в желтые тела и фолликулы.
На 10—20-й день по окончании облучения у части мышей в яичниках определялись деструктивные процессы. У мышей, подвергавшихся воздействию гамма-лучей в течение 3 месяцев (общая доза 1000 р, мощность дозы 0,46 р в час), через 45—50 дней (доза 500—600 р) произошла гибель зрелых и зреющих фолликулов. В молодых и первичных фолликулах имелись лишь отдельные скопления клеток фолликулярного эпителия. К концу лучевого воздействия ткань яичника была в состоянии деструкции. У большинства животных, начиная с середины всего периода облучения, вокруг яичников развивались плотные оболочки — кисты воспалительного происхождения.
При малых мощностях дозы (0,11, 0,055 и 0,033 р/час и 0,15—0,015 p/сутки) обнаруживаются процессы деструкции в фолликулярном аппарате, отмечается пролиферация зачаткового эпителия, врастающего в корковый слой яичника, которую можно рассматривать как предопухолевый процесс. Во многих случаях наблюдался фиброз соединительной ткани и сосудов фолликулов.
Л. А. Кащенко на основании сопоставления характера лучевой реакции яичников и гипофиза приходит к выводу, что при хроническом лучевом воздействии в очень малых дозах функциональные изменения в яичнике влекут за собой повышение активности передней доли гипофиза. Эти изменения гипофиза в свою очередь усиливают функцию половых желез. В условиях повышения функции яичники становятся еще более чувствительными к действию радиации. В связи с этим продолжающееся облучение увеличивает степень их повреждения.
Влияние функционального состояния яичников мышей на чувствительность их к действию ионизирующей радиации изучали Л. А. Кащенко и А. Д. Пушницына. Авторы облучали локально яичники животных в дозе 200 р в различные периоды цикла. Лучевое воздействие в одной группе проводилось в период большой активности яичников — в стадии созревания фолликулов. В другой группе действию радиации подвергались яичники во время роста и развития желтого тела. Авторы показали, что повреждения половых желез у мышей наступают в большей степени тогда, когда они подвергаются облучению в стадии созревания фолликулов. Они приходят к выводу, что яичники млекопитающих более чувствительны к действию радиации в период функциональной их активности. Меньшая же чувствительность яичников имеет место во время относительного функционального
покоя.
Представляют интерес исследования астрального цикла у животных, которых подвергали однократному общему лучевому воздействию и хроническому облучению в малых дозах. Такие экспериментальные работы о действии рентгеновых и гамма-лучей на течковый цикл были поставлены на самках мышей Н. И. Нуждиным, Н. И. Шапиро и др. Б. А. Левитин изучал действие гамма-лучей радия на астральный цикл самок крыс. В том и в другом исследовании показана высокая радиочувствительность половых желез, изменения которых влекут за собой нарушения эстрального цикла даже и при действии радиации в малых дозах.
Нарушения эстрального цикла у мышей после однократного общего рентгеновского облучения и при длительном действии радиации в малых дозах наблюдали Н. И. Нуждин, Н. И. Шапиро, О. Н. Петрова и О. Н. Китаева. Авторы не обнаружили изменений эстрального цикла у животных при общем однократном лучевом воздействии в дозах 15 и 25 р. При дозах 50 р уже отмечаются явные изменения в ходе эстрального цикла. Авторы, наблюдая животных в течение 6 месяцев после воздействия на них рентгеновыми лучами в дозах 50—400 р, не могли обнаружить восстановления цикла до нормы.
При хроническом общем лучевом воздействии Со50 авторы у четырех групп мышей применяли ежедневно в течение 8 часов следующие дозы: первой группе —
по 0,4 p; второй — 0,2 p, третьей — 0,1 p, четвертой — 0,05 p.
При хроническом воздействии у мышей первой группы, когда общая доза достигла 119 р, на 12-м месяце после начала опыта были обнаружены существенные нарушения астрального цикла. У животных второй и третьей групп через 15 месяцев выявилась тенденция к угнетению астрального цикла. У мышей четвертой группы (ежедневная доза 0,05 р) число астральных циклов сначала несколько снижалось, а затем, начиная с 15-го месяца, значительно увеличивалось.
Хроническое действие на яичники гамма-лучей в малых дозах изучала также Е. Н. Копылова. Она облучала самок мышей ежедневно по 8 часов в течение 16 месяцев. Всего под опытом было 32 мыши. Одну группу животных ежедневно облучали в дозе 0,4 р, другую — в дозе 0,2 р, третью — в дозе 0,1 р, четвертую — в дозе 0,05 р. Суммарная доза для первой группы была 153,6 р, для второй — 76,8 р, для третьей — 38,4 р, для четвертой — 19,2 р. По окончании опыта мышей забивали и подсчитывали развивающиеся и примордиальные фолликулы. Кроме того, учитывали количество атрофических и дегенеративных фолликулов, а также количество желтых тел.
Из табл. видно, что количество фолликулов при ежедневном облучении в дозах от 0,4 до 0,05 р значительно меньше, чем у контрольных животных. Наибольшее уменьшение фолликулов наблюдалось при ежедневном лучевом воздействии в дозе 0,4 р, но даже при ежедневной дозе 0,05 р число фолликулов было в 1 1/2—3 раза меньше, чем в контроле.
Б. А. Левитин изучал действие малых доз гамма-лучей радия на астральный цикл и морфологические изменения в яичниках после облучения. В остром опыте Б. А. Левитин применял дозы от 2 до 9 мг/часов-радия на расстоянии 1 см, а в хроническом опыте за 3 1/2 месяца была дана общая доза 14,5 мг/час радия также на расстоянии 1 см. Автор установил, что у 100% подопытных животных имели место те или иные отклонения в течковом цикле (соответствующие изменения цикла были обнаружены не более, чем у 20% контрольных животных). Изменения цикла выражались в удлинении фазы покоя (dioestrus) до 23 дней, в задержке течки (oestrus), в увеличении продолжительности течки. Вместо 24—27 часов (норма) течка продолжалась до 4 суток, тсчковая реакция была выражена слабо (в вагинальных мазках отмечалось скудное количество чешуек).
При облучении крыс в хроническом опыте было обнаружено постепенно нарастающее угнетение овариальной функции. По мнению Б. А. Левитина, это указывает на кумулятивное действие микродоз радия. При микроскопическом исследовании было обнаружено повышение количества атрезирующихся фолликулов.
С. А. Кейзер, И. К. Черненький и Ф. Т. Агарков дают сводный материал о действии хронического облучения малыми дозами на яичники мышей, показывающий значение мощности дозы и времени воздействия на развитие лучевых повреждений яичников.
Инкорпорированные радиоактивные изотопы также вызывают повреждения ткани яичников. При внесении радиоактивных веществ экспериментальным животным (в количествах, вызывающих острое или подострое отравление) в их половых железах наблюдаются кровоизлияния. При отравлении полонием имеет место уменьшение размеров яичников (Н. А. Краевский). В результате поражения половых желез уменьшается плодовитость животных, а у самок нарушается астральный цикл.
Несколько иной характер повреждения яичников наблюдается после введения J131. По наблюдениям Л. А. Кащенко, через месяц после введения животным J131 в дозе 50 мккюри и больше увеличивается количество созревающих фолликулов и митозов в яйцеклетках, происходит кровоизлияние в фолликулы, что указывает на избыток гонадотропных гормонов в организме. Позднее у большинства мышей отмечается значительно повышенная активность фолликулярного аппарата. Автор считает, что нарушение функции яичников после введения J131 является результатом повреждения щитовидной железы.
Стерильность самок мышей после кормления их молоком матери, получавшей радиоактивный йод, описал Раф (Rugh). Он подчеркивает, что даже сравнительно небольшие дозы J131 (введенного матери однократно в дозе 300—600 мккюри) могут вызвать повреждения половых желез. Следует подчеркнуть, что эндокринная система на раннем этапе своего развития очень чувствительна к действию радиации.
При изучении отдаленных последствий действия радиации на половые железы довольно часто отмечается развитие опухолей яичников. Это наблюдается как при однократном лучевом воздействии, так и при длительном облучении в малых дозах. Фурт (Furtri) и другие авторы наблюдали развитие новообразований яичников у мышей, облучаемых во время атомного взрыва. Лоренц и др., исследуя действие гамма-лучей в малых дозах, также обнаружили развитие опухолей у ряда экспериментальных животных. То же отмечено и рядом других авторов при однократном лучевом воздействии на мышей и крыс.
Фурт, Аптон и Кристенберри (Furth, Upton, Christenberry) изучали на мышах отдаленные результаты лучевого воздействия. Животные подвергались облучению во время экспериментального ядерного взрыва. В основном на животных оказали воздействие гамма-лучи большой энергии, в меньшей степени — быстрые нейтроны и еще меньшее — медленные нейтроны. Через 30 месяцев после облучения у выживших мышей были обнаружены отдаленные последствия действия радиации: развитие катаракт, поседение, нефросклероз, лейкозы и развитие новообразований в различных органах. У многих самок мышей были обнаружены такие опухоли яичников, как лютеомы, гранулезоклеточные новообразования, тубулярные аденомы из зародышевого эпителия, цистаденомы, гемангиомы и комбинированные виды новообразований. У самок также были обнаружены опухоли гипофиза, относящиеся к хромофобному типу и секретирующие адренокортикотропный гормон. У животных с опухолями гипофиза наблюдалась атрофия надпочечников. Развитие опухолей яичников и гипофиза авторы объясняют не прямым лучевым воздействием, а нарушением регуляторных механизмов в облученном организме.
При длительном общем облучении организма отмечается развитие новообразований яичников. В эксперименте Лоренца с соавторами, Якобсона и Маркса (Jacobson, Marks) мышей, морских свинок и кроликов ежедневно облучали гамма-лучами радия. Лучевое воздействие продолжалось свыше 3 лет. Было найдено, что у подопытных животных чаще, чем у контрольных, наблюдается развитие опухолей яичников и некоторых других органов. Опухоли имели место не только у мышей, но и у морских свинок и кроликов, т. е. у таких животных, у которых обычно новообразования наблюдаются редко.
И. Д. Нечаева, Деринжер, Лоренц и Апхоф (Deringer, Lorenz, Uphoff), Каплан (Kaplan) и другие обнаружили, что при облучении самок в возрасте от 4 до 6 недель рентгеновыми лучами в дозах 87—350 р у животных развиваются гранулезоклеточные, текаклеточные и тубулярные аденомы яичников.
Е. А. Ирд было обнаружено, что при облучении рентгеновыми лучами самок крыс в возрасте 2—3 месяца в дозах 300—1000 р также возникают текалютеиновые, гранулезоклеточные и смешанные опухоли яичников. Каплан указывает, что развитие этих опухолей яичников зависит от выделения гипофизом при кастрации больших количеств гонадотропного гормона; повышение гонадотропной функции гипофиза в свою очередь связано с подавлением деятельности яичников после облучения. Е. А. Ирд было найдено у большинства крыс с развившимися опухолями яичников увеличение гипофиза в три и более раза; у некоторых животных найдена геморрагическая аденома гипофиза.
Связь расстройства функции яичников после облучения с нарушением деятельности других желез внутренней секреции отмечали еще в ранних исследованиях (И. Р. Тарханов, Е. С. Лондон, М. И. Неменов, Д. Г. Шефер и др.). Нарушения деятельности желез внутренней секреции при лучевой болезни наблюдали Л. Ф. Ларионов, Л. А. Кащенко, Е. А. Моисеев, Бетц (Betz), Патт (Patt) и др. Имеется большое количество наблюдений о роли гипофиза в развитии и течении лучевых повреждений половых желез. Френкель (Fraеnкеl) описал уменьшение передней доли гипофиза через 3 недели после облучения головы в больших дозах; через 5 месяцев после воздействия установлена атрофия матки и яичников у облученных самок.
Микроскопическое строение гипофиза у мышей, подвергавшихся общему действию рентгеновых лучей в летальных дозах, изучал Л. Ф. Ларионов (в работе, опубликованной совместно с Г. А. Зедгенидзе и другими авторами). Он нашел, что на 2—3-й день после лучевого воздействия количество эозинофильных клеток в передней доле увеличено. Промежуточная доля гипофиза несколько увеличивается в объеме, ядра со клеток пикнотичны.
Б. Н. Могильницкий и Л. Д. Подлящук подвергли облучению область головы у собак и кроликов рентгеновыми лучами в дозах от 600 до 6300 р. Они наблюдали за этими животными от 2 дней до 6 месяцев. У животных, которые подвергались облучению головы в дозах 1200 р и больше, была обнаружена задержка роста и ожирение, что авторы объясняют повреждением передней и задней доли гипофиза. Эти повреждения придатка мозга были морфологически обнаружены при облучении в дозах от 480 р и выше и выражались в дегенеративных и атрофичсеких процессах клеток гипофиза.
Вестман (Westman, 1953) изучал изменения половых органов самок крыс после облучения гипофиза. Он обнаружил, что при действии на гипофиз рентгеновых лучей в дозе от 6000 до 12000 р имело место угнетение функции яичников; на вскрытии через 2—3 месяца после лучевого воздействия было обнаружено, что вес яичника и гипофиза меньше нормы. Из 30 самок крыс, которых облучали в дозе 2000 р, у 11 наблюдалось нарушение эстрального цикла, а количество фолликулов в яичниках у этих животных было уменьшено. При действии излучения в дозах меньше 2000 р изменений в половых железах обнаружено не было.
При облучении гипофиза у крыс в первые дни беременности рентгеновыми лучами в дозах 600, 2000 и 6000 р многие животные погибли, у выживших беременность нередко заканчивалась гибелью плодов. Таким образом, существуют данные о косвенном влиянии ионизирующей радиации на яичник. Однако Н. И. Шапиро, Н. И. Нуждин и О. Н. Китаева на основании своих исследований считают, что изменения циклических процессов в половом аппарате после общего однократного облучения полностью связаны с непосредственным лучевым поражением яичников и не зависят от нарушения гонадотропной функции гипофиза.
Экспериментальные данные о характере реакции женских половых желез на воздействие ионизирующего излучения подтверждаются и клиническими наблюдениями. Так, клинические наблюдения Рунге (Runge) показывают, что при одинаковых условиях облучения в яичниках у пожилых женщин (45—50 лет) возникают более значительные изменения, чем у лиц более молодого возраста (36—40 лет). Еще выше радиочувствительность яичников в раннем детском возрасте и в периоде полового созревания [Дриссен (Driessen)].
При микроскопическом исследовании яичников женщин после лучевого воздействия в первую очередь обнаруживаются повреждения эпителиальных элементов зрелых фолликулов и яйцеклетки; при увеличении дозы наблюдается гибель зреющих фолликулов; и, наконец, еще увеличив дозу лучей, можно видеть дегенерацию первичных (примордиальных) фолликулов, т. е. картину, аналогичную наблюдаемой у животных.
В яичниках самым чувствительным к радиации является ядро и протоплазма яйцевой клетки в зрелых фолликулах. В меньшей степени чувствительна зернистая оболочка зрелых фолликулов, еще менее чувствительны яйцеклетки более молодых фолликулов. Еще в меньшей степени реагируют на действие излучения наружный слой зернистой оболочки, затем первичный фолликул, желтое тело, эндотелий сосудов, строма яичников; наименее чувствителен к радиации покровный эпителий яичника. При облучении яичника количество интерстицпальных клеток может даже увеличиваться. В зависимости от дозы и ее мощности может увеличиться количество зреющих фолликулов, но с дегенеративными изменениями в них.
При однократном действии больших доз радиации (250—300 р) на яичник у женщин в климактерическом периоде наступает гибель всех фолликулов (зрелых, зреющих и примордиальных) и уменьшение яичника в целом, т. е. возникают процессы, происходящие в менопаузе. Одновременно с гибелью фолликулярного аппарата наблюдаются и расстройства менструальной функции: временная аменорея при небольших количествах радиации и стойкая — при больших дозах. Однократное облучение яичников дозой в 120—150 р вызывает временное выключение менструальной функции. Эти дозы являются средними; в молодом возрасте для выключения функции яичников такое количество излучения недостаточно.
Изменения в яичнике обнаруживаются после известного латентного периода; скрытый период тем короче, чем больше доза радиации, воздействующей на яичник. Нарушения менструальной функции также наступают не сразу после воздействия радиации. Наблюдения за больными, которым проводилось локальное облучение яичников с лечебной целью (климактерическое кровотечение, фибромиомы) в дозах 200—300 р, показывают, что действие излучения на половые железы проявляется по-разному в зависимости от того, применяется ли лучевое воздействие в первой или во второй половине менструального цикла. Действие рентгеновых лучей или гамма-лучей радиоактивных препаратов бывает сильнее выражено при облучении в первой половине цикла, когда в яичнике происходит созревание фолликулов, очень чувствительных к действию радиации.
Одномоментное или кратковременное воздействие радиации (в дозах, вызывающих прекращение менструальной функции) в первой половине цикла быстрее ведет к аменорее, чем облучение в лютеиновой фазе цикла. После лучевого воздействия, проведенного ближе к началу месячных, эффект достигается не сразу: менструации приходят после лучевого воздействия один, два или три раза.
По нашим наблюдениям (М. Н. Побединский), аменорея после облучения в первую половину цикла наступила у 49% женщин. Известный интерес представляют и наблюдения о восстановлении менструальной функции после лучевого воздействия на половые железы. В литературе описан ряд таких случаев М. Г. Щербиной, В. В. Холиным и другими.
В результате действия радиации при взрыве атомной бомбы в Хиросиме у 36% женщин (в возрасте от 15 до 19 лет), находившихся на расстоянии 5 км от центра взрыва, возникли расстройства менструальной функции. Через год после взрыва расстройства менструации, связанные с радиацией, не отмечались [Глорье (Glorieux)]. Жено указывает, что после облучения яичников наступает аменорея, бесплодие и развивается картина искусственного климакса; но так как радиация в этих случаях не вызывает гибели всех первичных фолликулов, то через некоторое время функция половых желез восстанавливается.
Следует отметить, что при нарушениях менструальной функции, связанных с облучением, половая функция (половое влечение и удовлетворение), как правило, нарушалась не полностью. Лучевые повреждения половых желез у женщин могут комбинироваться с нарушениями их функции, связанными с расстройствами нервной системы, интоксикацией, инфекционными и другими заболеваниями. Вегетативная нервная система регулирует гормональную деятельность яичников, и повреждения вегетативных центров могут вызвать изменения менструального цикла.
Изложенные экспериментальные данные и клинические наблюдения свидетельствуют о большой чувствительности яичников к лучевому воздействию. Из всех элементов яичника человека наивысшей чувствительностью обладает фолликулярный аппарат, особенно яйцеклетки зрелых и созревающих фолликулов. Степень и стойкость лучевых повреждений яичников зависят от дозы облучения. Большие дозы вызывают необратимые изменения, гибель фолликулов и атрофию яичников; после воздействия небольших доз возможно восстановление структуры и функций органа, особенно в молодом возрасте. Изменения в яичниках зависят не только от дозы облучения, но и от возраста.