Твердо установленная зависимость течения многих раков молочной железы от гормональных влияний является основанием для использования их с лечебной целью. Предложенные способы воздействия могут быть сгруппированы следующим образом:
I. Прямые воздействия на эндокринные железы больной женщины с целью подавления их секреторной функции: а) на яичник — путем овариоэктомии или иррадиации лучами Рентгена; б) на надпочечник или точнее на адреналовую систему, продуцирующую также эстрогены и частично компенсирующую утраченную функцию яичников, путем адреналэктомии; в) на гипофиз, как на регулирующий центр обмена гормонов, путем хирургического его удаления (гипофизэктомия), путем разрушения внутритканевым введением радиоактивных препаратов (р-лучами) или путем наружного облучения.
II. Косвенные воздействия на секреторную функцию эндокринных желез путем введения синтетических гормональных препаратов. Последние методы являются гормонотерапией в узком и более правильном значении этого термина. В настоящее время при раке молочной железы употребляют 3 группы гормонов: апдрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женские половые гормоны), кортикостероиды (гормоны надпочечника).
Вопросы овариоэктомии, адреналэктомии, гипофизэктомии и радиохирургического разрушения гипофиза мы рассматривали в гл. VIII, а облучение яичников — в гл. IX, поэтому здесь не будем к ним возвращаться.
Апдрогены. Введение андрогенов получило широкое распространение начиная с 1939 г., когда Бутенандт синтезировал тестостерон. В результате применения тестостерона при метастазах рака молочной железы у части больных наступало выраженное субъективное и объективное улучшение. Так, А. А. Лемберг с соавторами (1951) наблюдал благоприятное действие у 13 из 15 больных; Л. Д. Подляшук и М. М. Нивинская (1951) — у 72 из 99; 3. М. Динерштейн и соавторы (1953) — у 22 из 28; Т. Г. Лариощенко (1953) — у 73 из 119; В. Э. Пампэ (1953) — у 4 из 18 больных.
В первом нашем сообщении (Ю. В. Петров и Н. Г. Позоева, 1954) мы отметили полезное действие тестостерона у 27 из 70 больных; во втором сообщении (Ю. В. Петров, 1955) — у 31 из 81 больного, т. е. в 38,2% случаев.
Не касаясь большого числа других работ о применении андрогенов, приведем только сборные данные специального американского комитета по изучению гормонотерапии (JAMA, 1960. 172, 12, 1271 — 1283). Из представленных в комитет 1983 наблюдений они отобрали и проанализировали 580. Регресс опухолевых очагов установлен в 21,4% случаев. Продолжительность жизни больных от начала гормонотерапии до их гибели равнялась 19,1 ± 2,2 месяца в группе с выраженной регрессией опухолевых узлов и 9,7 ± 8,4 месяца (т. е. почти на 1 год меньше) в группе, не получившей улучшения от введения андрогенов. Андрогены могут оказать лечебное действие у больных во всех возрастных группах, однако обычно оно проявляется значительно слабее у женщин старше 55—60 лет, т. е. находящихся в менопаузе.
Судя по данным литературы и нашим личным наблюдениям, эффективность тестостерона более выражена при метастазах в кости, развившихся через несколько лет после мастэктомий (Ю. В. Петров и Н. Г. Позоева, 1954; В. М. Дильмэн, 1961). Слабее влияние тестостерона при метастазах в мягких тканях грудной стенки и лимфоузлах. Так, значительное рассасывание мелких рецидивных узелков в коже и подкожной клетчатке грудной стенки мы установили у 5 больных (Ю. В. Петров 1955).
При поражении легких и печени полезного действия тестостерона нам наблюдать не приходилось. При неоперабильных формах рака молочной железы уменьшение первичной опухоли мы отметили только у 1 из 21 больной.
Таким образом, основное действие тестостерона сказывается в улучшении общего состояния больных, ослаблении болей, некотором регрессе метастатических узлов и в замедлении развития заболевания. Случаи полного исчезновения опухоли под действием тестостерона нам неизвестны, поэтому введение андрогенов следует рассматривать как вспомогательный способ, дополняющий уже проведенное радикальное лечение.
В настоящее время выпускается большое количество андрогенных препаратов: аговирин, андронат, гомостерон, перандрен, тестовирон и т. п. В СССР наибольшее распространение получил тестостерон-пропионат в ампулах, содержащих 1 и 5%-ный раствор в растительном масле, для внутримышечных инъекций и метилтестостерон в таблетках (по 0,005 г) для приема через рот.
Исходя из результатов клинических наблюдений, тестостерон-пропионат вводят в дозе 50 или 100 мг (1—2 мл 5%-ного масляного раствора) внутримышечно через день. Курс лечения продолжают не менее 3—4 месяцев, когда суммарная доза препарата достигнет 3000—4000 мг. Только по истечении этого срока может быть выяснена эффективность андрогенотерапии. Если состояние больной улучшится, то введение тестостерона следует продолжать до конца ее жизни или до того периода, когда появятся признаки ухудшения болезни, свидетельствующие о прекращении лечебного действия андрогенов (В. М. Дильман, 1961). Рекомендуют не обрывать лечения сразу, а после основного курса перейти на поддерживающий курс, постепенно увеличивая промежутки между инъекциями.
Метилтестостерон принимают через рот по 2 таблетки 3—4 раза в день. Таблетки кладут под язык и сосут до полного растворения и всасывания слизистой оболочкой ротовой полости.
К сожалению, до сих пор не найдено четких тестов для определения оптимальных доз андрогснов и контроля за их действием, аналогичных, например, определению содержания глюкозы в крови для расчета доз инсулина. Некоторые авторы рекомендуют систематически исследовать обмен кальция, определяя его содержание в крови и моче, и прекращать введение тестостерона при наступлении гиперкальциемии (свыше 14—15 мг%). Полезными могут оказаться цитологические исследования мазков из влагалища.
Весьма перспективными нам кажутся физико-химические способы определения в моче количества эстрогенов и 17-кетостероидов. Однако эти исследования еще очень сложны, трудоемки и потому не нашли широкого применения.
Перед началом андрогенотерапии рекомендуют произвести овариоэктомию или лучевую кастрацию у молодых женщин, еще не достигших периода менопаузы. Явления маскулинизации (см. гл. XV) ограничивают применение андрогенов и побуждают искать новые препараты, не обладающие таким побочным действием. Согласно наблюдению Кеннеди (Kennedy, 1955), станолон обладает менее выраженным вирилизирующим действием, сохраняя терапевтическую активность.
Эстрогены. Как это ни парадоксально на первый взгляд, но эстрогены, стимулирующие в эксперименте рост опухолей молочной железы, приносят пользу и при раке этого органа. Их действие связывают с подавлением фолликулостимулирующей функции гипофиза. Раньше эстрогены применяли у женщин, находящихся в глубокой менопаузе (т. е. примерно старше 60 лет). За последние годы эстрогены применяют и у молодых женщин после овариоэктомии и подавления функции адреналовой системы при помощи кортикостероидов (О. В. Святухина, 1959).
Разработанная в Институте экспериментальной и клинической онкологии методика заключается в ежедневном внутримышечном введении 80—100 мг синэстрола (в 2%-ном масляном растворе). Через 3—4 недели в подкожную клетчатку живота имплантируют пилюлю, содержащую до 5 г синэстрола для длительного непрерывного действия его, а инъекции прекращают. Одновременно с синэстролом вводят внутримышечно 100—200 мг кортизона. Затем дозы его постепенно снижают. Из 42 больных, леченных по такой методике, О. В. Святухина (1959) наблюдала выраженное улучшение у 20.
По сборным данным американского специального комитета (JAMA, 1960, 172, 12, 1271), регресс опухолевых узлов установлен в 36,8% из 364 отобранных для анализа наблюдений. У женщин, находящихся более 5 лет в менопаузе, эффективность эстрогенов заметно превышала результаты андрогепотерапии. Продолжительность жизни больных от начала эстрогенотерапии составляла 27,3±18,2 месяца в группе, положительно реагировавшей па лечение и 10,44 ± 10,8 месяца у больных, не чувствительных к препарату.
Из зарубежных препаратов синонимами синэстрола являются: эстрен, эстропал, гексострол, гормоноэстрол, новострол и др. В СССР употребляется еще диэтилстильбэстрол в 3%-ном масляном растворе для инъекций или и таблетках по 0,001 для приема через рот. Обычные дозы: синэстрол — 60—120 мг (3—6 мл 2%-ного раствора внутримышечно), диэтилстильбэстрол — 15 мг (0,5 мл 3%-ного раствора), этинил-эстрадиол — 3 мг в день (3 мл 0,1%-ного раствора).
Кортикостероиды. С целью подавления секреции эстрогенов железами адреналовой системы (надпочечниками) предложено вводить кортизон. По мнению некоторых авторов, кортизонотерапия по своей эффективности может заменить адреналэктомию. Г. Колодзейская (1959) сообщила, что из 28 леченных ею больных улучшение наблюдалось в 35% случаев. Из препаратов этой группы наиболее часто употребляют: кортизон (в таблетках по 0,025), гидрокортизон, гидрокортизон-ацетат (в стерильных растворах и таблетках), преднизолон (в таблетках по 0,001 и 0,0025).
В. М. Дильман (1961) рекомендовал после овариоэктомии начинать лечение с ударной дозы — по 200 мг кортизон-ацетата ежедневно в течение 3—4 дней, а затем постепенно снижать дозу до 50 мг в день (по 12,1 мг 4 раза внутримышечно).
Заканчивая эту главу, следует сказать, что в комплексном лечении первичного рака молочной железы методы гормонотерапии играют вспомогательную и дополнительную роль. Использование их не должно задерживать проведение радикальной ампутации молочной железы в ранних стадиях болезни и своевременное включение лучевых способов, уже достаточно доказавших свою эффективность.
Разработка методов гормонотерапии интенсивно продолжается в настоящее время, и, в частности, изучаются возможности совместного применения гормональных и химиотерапевтических препаратов (типа тиоТЭФа, циклофосфана и др.). Имеются основания ожидать дальнейших успехов в этом направлении.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
