Влияние особенностей конституции человека на возникновение рака
Симона Лаборд. «Рак»
Перевод с французского В. Л. Нейдинг
Под редакцией профессора, доктора биологических паук В. В. Алпатова
и профессора, доктора медицинских наук А. В. Чаклина
Изд-во «Атомиздат», Москва, 1979 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
Идея о наследственной восприимчивости к раку уже далеко не нова; она основана на наблюдениях за заболеваниями раком членов одной и той же семьи и на исследованиях наследственности злокачественных опухолей у животных. Однако влияние наследственности как фактора, способствующего или препятствующего развитию рака, еще
слабо обосновано, несмотря на значительное количество экспериментов, которые были посвящены изучению этой проблемы.
Наследственность
Прежде чем изучать роль наследственности в возникновении рака, нам представляется полезным с позиций общей биологии напомнить некоторые определения наследственности, извлеченные из работ натуралистов и биологов.
В настоящее время известно, что наследственность зависит от факторов, присущих самому организму и способных определять передачу определенных индивидуальных качеств от родителей к детям. Наследственность — это «факт преемственности и сходства двух индивидов, из которых один происходит от другого» (Рабо).
Область наследственности ограничивается свойствами, проистекающими от конституции яйца, лежащего в основе развития индивида*. Так, развитие зародыша целиком зависит от строения исходной клетки, т. е. яйца. Таким образом, присущая яйцу субстанция, или хромосомы зародышевых клеток, содержит в потенции все будущие физические и психические свойства индивида. Однако сами условия существования каждого индивида, болезни, всякого рода воздействия могут в известной степени изменить линию наследственности.
Для изучения сложных проблем наследственности необходимо брать в качестве объекта исследования организмы с быстрым циклом размножения, на которых можно проследить достаточно очерченные признаки на протяжении последовательных поколений и на большом числе особен. Родительская пара у людей мало подходит для таких исследований. Генеологическне данные, кроме того, часто не точны и нелегко поддаются контролю.
В основе науки о наследственности лежат факты, открытые во второй половине XIX века двумя натуралистами — Нодэном во Франции и Менделем в Австрии — независимо друг от друга. Нодэн, исследовав результаты скрещивания двух разновидностей одного и того же растительного вида, показал, что все продукты первого поколения, или гибриды, сходны друг с другом; однако если эти гибриды скрещивать друг с другом, то в последующих поколениях будет наблюдаться возвращение некоторого числа потомков к одному или другому из исходных типов.
Мендель выразил эту закономерность в числовой форме. Изучая передачу по наследству таких признаков, как окраска цветков некоторых растений, он пришел к выводу, что эти признаки могут быть определены как доминирующие или как рецессивные в зависимости от того, имеют ли они тенденцию сохраняться или исчезать.
Было интересно проверить выявленные закономерности на мелких млекопитающих, отличающихся повышенной плодовитостью и достаточно короткой продолжительностью жизни, что позволяет в короткий промежуток времени провести наблюдение за несколькими поколениями. Этим требованиям хорошо отвечают мыши. Если вести наблюдения у последовательных поколений за такими легко изучаемыми признаками, как, например, окраска волосяного покрова, пигментация и альбинизм, то видно, что эти признаки подчиняются менделевским законам наследственности.
-------------------------------------
* Автор книги приписывает образование признаков организма только строению исходной клетки, т. е. яйца, упуская из вида не менее важное значение наследственных единиц, или генов, вносимых в яйцо мужскими половыми клетками — сперматозоидами. — Прим. ред.
-------------------------------------
Доктрины Нодэна и Менделя, подкрепленные статистическими выводами, нашли поддержку и работах по хромосомной теории наследственности (Морган), согласно которой хромосомы ядра яйцеклетки, число которых строго фиксировано для каждого вида животных, образуют материальную основу наследственных признаков. Эти признаки определены факторами, или генами, весьма многочисленными и представляемыми в качестве четко отграниченных частиц, размещающихся в хромосомах и способных взаимодействовать друг с другом. Отметим также, что в зависимости от обстоятельств и среды наследуемый признак может проявляться или, напротив, не давать о себе
знать.
В то же время новые свойства могут внезапно проявляться у особи и передаваться ее потомкам. Таким образом, происходят мутации на уровне генов, механизм возникновения которых еще не ясен. Эта форма внезапной эволюции носит название мутации и с самого начала имеет наследственный характер. Поэтому изменения, произошедшие в одном гене, в одной или нескольких хромосомах половых клеток вызывают у последующих поколений модификации, зависящие от природы яйца.
После этих коротких и очень общих замечаний перейдем к интересующему нас вопросу, а именно: каково влияние конституционных факторов на возникновение рака? Именно для решения этой проблемы были проведены многочисленные эксперименты по селективному скрещиванию некоторых линий животных, например мышей, у которых спонтанно возникают раки молочной железы, раки легких и лейкемии.
Путем скрещивания по правилам генетики удается вывести расы мышей, в которых у самок спонтанно возникает рак молочных желез, в то время как у других рас самки не подвержены этому заболеванию. В таком случае возможно определить, в каких пропорциях происходит наследственная передача рака.
Укажем сразу, что передача рака у мышей могла быть выявлена только благодаря созданию «линий», в которых скрещивания мышей-братьев и мышей-сестер стали правилом. Понятно, что подобные скрещивания у людей совершенно нереализуемы. Поэтому было бы ошибкой строго отождествлять результаты этих экспериментов с тем, что наблюдается у людей, так как у них не может быть таких генетически чистых линий.
Метод селективного скрещивания животных был широко использован рядом исследователей, в частности Мод Слай из Чикаго, в опытах которой были использованы несколько миллионов мышей. Таким образом, ей удалось выделить линии мышей, в которых рак молочной железы встречается очень часто, и линии, где это заболевание крайне редко. Более того. Мод Слай наблюдала наследственную передачу рака по рецессивному менделевскому типу: особь мыши, сама не болевшая раком, тем не менее способна передавать раковую наследственность. Из этих работ Мод Слай делает еще один вывод: у мышей наследственный характер носит не только заболевание раком, но и местоположение злокачественных опухолей.
Наблюдались также некоторые расы мышей с особой предрасположенностью к раку легких, в то время как у других рас была отмечена повышенная склонность к лимфоидным лейкемиям. В этих случаях представляется очевидным, что передача определенной злокачественной опухоли связана с наследственными генами.
Между тем выводы, сделанные из этих опытов, оказались не столь очевидными, как это представлялось сначала, ибо в настоящее время доказано, что возникновение рака у мышей зависит не от одного, а от целого ряда факторов.
Было признано, что процент появления раков молочной железы значительно выше, когда именно самка принадлежит к линии, предрасположенной к раку (Литтл). Это преимущественное влияние самки-производительницы связано с передачей через молоко вируса, который играет существенную роль в возникновении рака молочной железы у мышей. Поэтому если отдать мышат раковой линии на выкормку самкам нераковой линии, то процент появления злокачественных опухолей значительно снижается (Биттнер, 1937 г.). И, напротив, если заставлять самок раковой линии выкармливать молодых особей нераковой линии, то заболеваемость раком существенно увеличивается.
Этот «фактор молока», также передаваемый по наследству, играет первостепенную роль в передаче рака молочной железы у мышей. Однако наличия этого вируса недостаточно для возникновения рака, и он может присутствовать в молочной железе, не вызывая злокачественного заболевания. Необходимо, чтобы к этому добавились другие условия, способствующие появлению рака, а именно: особая восприимчивость молочной железы и гормональное стимулирование.
Кроме того, факторы, не имеющие отношения к наследственности, способны играть существенную роль в возникновении злокачественных заболеваний. В качестве примера можно привести челюстную саркому у мыши, которой сопутствует врожденный дефект зубов. Если ликвидировать это органическое уродство — причину травматизма щек, рак не возникает даже тогда, когда особь принадлежит к линии, предрасположенной к злокачественным заболеваниям. Это заключение имеет большую ценность, ибо оно применимо, как мы это увидим далее, к другим проявляющим агентам фактора злокачественности, которой не проявляется, если ликвидировать канцерогенное возбуждение.
Гормоны и рак
Среди изменений, определяемых исходной конституцией яйца и способных влиять на появление рака, изменения эндокринных желез, думается, имеют наиболее важное значение. Следует отметить, что эти проявления эндокринных желез могут зависеть от наследственных особенностей и могут возникнуть в течение жизни.
Прежде всего напомним, что под названием «эндокринные железы» (или железы внутренней секреции) имеют в виду группу небольших органов (щитовидная железа, околощитовидные железы, загрудинная железа, надпочечники, промежуточные железистые клетки яичника и тестикула, гипофиз)*. Эти органы, расположенные в различных частях организма человека, по структуре являются железами, хотя у них нет выводного протока для веществ, которые они вырабатывают.
-------------------------------------
* Тело щитовидной железы расположено на передней стороне шеи, околощитовидные железы прилегают к ней. Загрудинная железа находится позади грудной кости. Надпочечники — это две небольшие железки у верхнего края почек. Гипофиз — это железа у нижней поверхности головного мозга.
-------------------------------------
Все эти органы выделяют чрезвычайно важные вещества, называемые гормонами, прямо в кровь или спинномозговую жидкость, куда они поступают в минимальном количестве. С помощью гормонов железы внутренней секреции оказывают на организм стимулирующее или подавляющее действие, управляют деятельностью некоторых органов, обеспечивают взаимодействие функций самих эндокринных желез и контролируют громадное число существенных функций организма. Связи, существующие между деятельностью эндокринных желез, в частности между гипофизом и яичником, особенно важны для явлений канцеризации (ракообразования), так как всякое уменьшение действия гипофизарных гормонов проявляется в подавлении деятельности яичника или других эндокринных желез или же в модификации самих гормонов.
Роль фолликулина — вырабатываемого яичником гормона, действие которого сказывается не только на органах размножения, но и на молочной железе — была особенно подробно исследована.
В прошлом хирурги, уже зная о взаимосвязях, существующих между деятельностью яичников и молочной железы, производили овариальную кастрацию (удаление яичников) у женщин, пораженных раком молочной железы, с тем чтобы остановить его развитие. Эта отчасти эмпирическая практика сменилась экспериментами, позволившими доказать наличие связей, существующих между деятельностью яичника и раком молочной железы у мышей. Оказалось, что удаление яичника у всех молодых самок, принадлежащих к линиям с частой заболеваемостью раком молочной железы, тормозит возникновение рака; причем процент заболевания раком тем ниже, чем в более раннем возрасте была произведена овариальная кастрация, т. е. чем короче был период функционирования яичников (Латроб и Лёб, 1916 г.; Кори, 1927 г.). Отсюда следует, что для проявления рака молочной железы, по-видимому, необходимо присутствие фолликулина.
Блестящие эксперименты Лакасаня (1932 г.) позволили убедиться в том, что на функционирование яичников действительно влияет фолликулин, в состав которого входит в еще точно не определенных пропорциях ряд гормонов, способных, хотя и не в равной мере, вызывать образование рака у животных. Продолжительное их действие ведет к развитию грудных долей и к их злокачественному перерождению у мышат-самцов, у которых рак обычно не возникает, даже когда животные принадлежат к линиям с раковой наследственностью. Появление рака молочной железы в линии фолликулизованных мышей, где рак очень редок, показало, что гормон играет главную роль в наследственности, а также что опухоли возникают чаще и быстрее у животных с раковой наследственностью (Лакасань).
Эти исследования, многократно подтвержденные другими авторами, показывают, таким образом, что фактор, способный менять функцию органа, может играть существенную роль в зарождении рака и что при этом вовсе необязательно, чтобы такой организм был наследственно предрасположен к злокачественным заболеваниям.
Отметим важный факт: синтетические гормоны, химическая формула которых не совпадает с формулой фолликулина, но которые способны влиять на цикл овуляции, могут вызывать рак молочной железы.
Фолликулин вызывает у мышей также клеточное размножение других тканей, в частности эпителия влагалища, матки и простаты (предстательной железы), что может привести к образованию злокачественных опухолей в этих органах. Лакасань показывает, что все эти органы имеют отношение к половой системе и что гормон, по-видимому, действует вследствие определенной специфической активности, изменяя их физиологическую функцию.
Влияние эстрогенных гормонов (гормонов течки) на развитие рака молочной железы может быть сбалансировано действием гормона тестостерона (мужской половой гормон). Если вводить его в большом количестве молодым мышам-самкам, то произойдет атрофия (недоразвитие) яичников, что, по-видимому, связано с подавлением функции гипофиза (Мур и Прайс). Мыши, подвергнутые такому воздействию, лишаются тем самым эстрогенных гормонов, необходимых для возникновения рака молочной железы. Следует отметить, что андрогенные гормоны (способствующие половому развитию мужских особей) не влияют на уже начавшие развиваться злокачественные опухоли.
Роль гипофиза, который можно считать центром управления эндокринной системой, хорошо изучена, и было доказано на примере с мышами, что гормон передней доли гипофиза необходим для развития молочной железы, а удаление гипофиза у очень молодых животных снижает количество опухолей молочной железы (Кортвег и Томас, 1946 г.).
Работы Оберлинга и его сотрудников позволили констатировать, что введение прогестерона (гормон желтого тела яичника) и в особенности дезоксикортикостерона (гормон коры надпочечника) существенно повышает частоту возникновения опухолей гипофиза и рака молочной железы.
К другой группе опухолей, развитие которых стимулируется эстрогенными гормонами, относятся опухоли кроветворных органов. Экспериментальные доказательства этому были представлены Лакасанем (1934 г.), который, вводя эстрогенные вещества мышам, вызывал у них явное увеличение лимфоидных опухолей. Некоторые гормоны надпочечного происхождения оказывают влияние на развитие этих опухолей, способствуя остановке и даже регрессу их роста.
Эти коротко описанные исследования в совокупности убедительно доказывают роль эндокринных желез. Можно утверждать, что при гормональном раке первопричину следует искать в сложном эндокринном нарушении, в подлинной дисэндокринии (Оберлинг). Таким образом, эндокринные железы существуют не изолированно друг от друга, а образуют единую взаимосвязанную систему.
Отметим сразу же, что использование гормонов-антагонистов оказывает неоспоримую услугу при лечении определенных форм рака, например раков, вызываемых гормональными расстройствами. Действительно, на определенную группу злокачественных опухолей человека, причиной возникновения которых является гормональная дисфункция (раки молочной железы и простаты), можно с успехом воздействовать соответствующими гормонами.
Сейчас остро встает вопрос о том, можно ли переносить данные о наследственности рака у животных, о которых мы говорили выше, на человека. Нет сомнения, что в патологии человека известны факты, имеющие отношение к менделевской генетике. Так, отсталые дети с признаками болезни Дауна имеют ненормальный хромосомный набор. Среди этих больных лейкемии встречаются в 20—30 раз чаще, чем у нормальных людей. В новейших исследованиях пытаются выявить связь между отклонениями в хромосомах и лейкемиями.
Можно ли считать, что дело обстоит подобным же образом в отношении большинства форм рака? Совершенно ясно, что здесь не применима экспериментальная проверка. Казалось, что статистика должна была бы дать превосходный прием исследования. К сожалению, в отношении рака ценность ее невелика по многим причинам: многочисленные ошибки вкрадываются в оценку болезней; не всегда точными бывают сведения, даваемые родственниками больного; очень немногие люди знают точную причину смерти своих родственников по восходящей линии.
Тем не менее были проведены многочисленнее исследования, которые позволили выявить примеры семей с исключительно высокой заболеваемостью раком. Наличие в определенных семьях особой формы рака (раки молочной железы, матки, желудка), по-видимому, свидетельствует о том, что, вероятно, существует если не непосредственная передача рака, то генетическая восприимчивость к раку, который может возникнуть при благоприятных условиях.
Надо отметить, что, если семейный рак и не является абсолютно исключительным явлением, все же гораздо большее число людей заболевает раком самостоятельно, без того, чтобы какая-то злокачественная опухоль была засвидетельствована у их родственников по восходящей линии.
Что касается рака человека, то можно признать, что благодаря наследственным особенностям, зависящим от строения хромосом половых клеток, организм в большей или меньшей степени способен изменяться под воздействием различных и множественных канцерогенных агентов* или же сопротивляться их воздействию.
Можно также предполагать, что предрасположение или стойкость организма к определенным формам рака зависит от наследственной передачи изменений в функционировании эндокринных желез либо особого состояния определенных тканей или органов, делающих их способными воспринимать воздействие различных факторов. Одно изменение молекулярной структуры яйца, возникающее на одной из частиц хромосом, называемых генами, или, более точно, изменение их нуклеиновых кислот, может сделать организм более стойким или, напротив, более восприимчивым к определенным формам рака.
Так, недавние исследования Бернара и его сотрудников позволили наблюдать отклонения хромосом от нормы при различных злокачественных заболеваниях крови, а также отмечать особенную частоту заболевания лейкемиями у людей с анормальным строением хромосом.
Тому, что состояние иммунитета или восприимчивости является наследственным, не приходится удивляться. Никто не сомневается в
----------------------------------------
* Канцерогенными, или карциногенными, агентами называют факторы разного рода, более или менее продолжительное воздействие которых способно повести к возникновению рака. Канцерогенные вещества могут вырабатываться в самом организме (эндогенные канцерогенные агенты) или поступать извне (экзогенные канцерогенные агенты).
----------------------------------------
том, что наследственность играет в патологии чрезвычайно важную роль, так как именно от нее зависит наша конституция и именно она управляет преимущественно манерой организма реагировать на все причины болезни.
Но каково бы ни было значение, приписываемое наследственности, представляется вполне вероятным, что передается не рак, а фактор, который проявляется при определенных условиях. Весьма типичный с этой точки зрения пример сообщает Альбом (Швеция). Изучая особый синдром анемии, часто наблюдаемой у шведских женщин, автор констатировал, что это заболевание предрасполагает к раку вследствие тех изменений слизистой ротовой полости, глотки и пищевода, которые оно вызывает. Анемия же поддается лечению простыми методами; в результате рак не возникает. Напротив, если дать болезни развиваться, в слизистой появляются трещины и наступает злокачественное перерождение.
Итак, проблема наследуемости рака далеко не проста. Мы увидим далее при изучении экспериментального рака, как велико значение совместного действия иммунных механизмов, гормональных факторов и возможного воздействия вируса.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
