«Справочник по онкологии»
Под редакцией профессора Б. Е. Петерсона
Издание третье, исправленное и дополненное
Издательство «Медицина», Москва, 1974 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
Химические канцерогенные вещества. Опухоли, вызываемые канцерогенными веществами, могут быть местными (опухоли, возникающие непосредственно в месте введения или приложения канцерогенного агента) или отдаленными. Возникновение отдаленных опухолей в большинстве случаев связано с циркуляцией канцерогенного агента по организму. При этом определенные типы канцерогенных агентов могут вызывать опухоли в одном и том же органе независимо от путей их введения (например, азосоединения — в печени, уретан — в легких), т. е. обладать органотропным действием.
Между первым применением канцерогенного агента и возникновением опухолей имеется определенный промежуток времени (латентный период). Длительность латентного периода увеличивается, если уменьшается доза канцерогенного агента; она зависит также от вида реагирующего организма. Ориентировочно можно считать, что минимальная длительность латентного периода при применении канцерогенов средней силы обычно составляет 1/4—1/б продолжительности жизни животных данного вида: 3—6 месяцев и более для мышей и крыс, несколько лет для собак, 15—25 лет и более при возникновении профессиональных опухолей у человека.
В течение латентного периода в ткани, подвергающейся воздействию канцерогенного агента, обычно развивается серия предопухолевых изменений. Экспериментально показано, что процесс индукции опухолей, начатый определенными агентами (индуцирующие или инициирующие агенты), может быть затем доведен до конца путем применения воздействия иного типа, которые сами по себе канцерогенной активностью не обладают или обладают ею в очень слабой степени (коканцерогенные или активирующие агенты).
Многие канцерогенные соединения, введенные в организм, подвергаются в различных тканях химическим превращениям, чаще всего окислению, под влиянием определенных ферментных систем (так называемых экстрамитахондриальных оксидаз).
Многие из образующихся при этом метаболитов не обладают биологической активностью. Однако некоторые из них могут образовывать прочные соединения с белками и нуклеиновыми кислотами; образование таких активных метаболитов, по-видимому, является необходимым звеном механизма действия канцерогенов. Имеется несколько групп канцерогенных веществ, отличающихся друг от друга по химическому строению, типу вызываемых ими опухолей, активности для животных разных видов. В пределах каждой группы веществ активными являются лишь некоторые соединения. Даже небольшие изменения химического строения активного соединения могут приводить к резкому ослаблению или полной утрате активности.
В большой группе полициклических углеводородов наиболее активными соединениями являются 9,10-диметил-1,2-бензантрацен; 3,4-бензпирен; 20-метилхолантрен; 1,2,5,6-дибензантрацен; 3,4,8,9-дибензпирен и др. Чаще всего эти вещества вызывают опухоли непосредственно на месте их приложения. При смазывании ими кожи у мышей и кроликов развиваются папилломы и рак кожи, при введении в подкожную соединительную ткань или внутримышечно у мышей и крыс развиваются саркомы и злокачественные рабдомиобластомы.
При введении взвесей, содержащих активные канцерогенные углеводороды, в желудок у мышей появляется плоскоклеточный рак преджелудка; при интравагинальной аппликации у мышей развивается рак шейки матки; при интратрахеальном введении таких же взвесей у мышей и у крыс были индуцированы плоскоклеточный рак и аденокарциномы легкого. Наряду с такими местными опухолями при введении канцерогенных углеводородов часто возникают и отдаленные новообразования: аденомы и рак легкого (у мышей), рак молочных желез (у мышей и крыс), рак яичника (у мышей и крыс), лейкоз (у мышей и крыс).
Полициклические углеводороды, особенно 3,4-бензпирен, являются канцерогенными вредностями, имеющими серьезное значение в патологии человека. 3,4-Бензпирен и другие канцерогенные углеводороды обнаруживаются во многих продуктах перегонки каменного угля, сланцев и нефти (определенные сорта смазочных минеральных масел,
дегтя и др.). Длительный контакт с такими продуктами на производстве приводит к развитию профессиональных опухолей кожи. Для выявления потенциальной канцерогенной активности продуктов этого типа проводят биологические опыты (испытание активности на мышах и других животных), а также химический анализ, позволяющий обнаружить и идентифицировать полициклические углеводороды по характерным спектрам поглощения и флюоресценции.
Продукты, обладающие активностью, изымаются из употребления. 3,4-Бензпирен обнаружен в смолах, образующихся при сгорании табака сигарет. Весьма вероятно, что это вещество играет важную роль в возникновении рака легкого, так как многочисленные статистические исследования доказали связь частоты этой формы рака с курением.
Определенную роль в развитии рака легкого (особенно у населения больших городов и промышленных центров) может иметь также 3,4-бензпирен, содержащийся в атмосферных загрязнениях и попадающий в воздух с дымом промышленных предприятий и бытовых отопительных устройств, а также с выхлопными газами автомобилей. Изменение технологии сжигания топлива может привести к резкому снижению концентрации бензпирена в воздухе. Бензпирен обнаруживается также в некоторых пищевых продуктах, особенно в копченостях. Роль этого вещества в возникновении опухолей пищеварительного тракта у человека неясна.
Канцерогенные аминоазосоединения (орто-аминоазотолуол, р-диметил-аминоазобензол, З-метил-N-диметиламиноазобензол и др.) обладают выраженным органотропным действием: при любом способе введения (с пищей, подкожно, при смазывании кожи) эти вещества вызывают развитие опухолей печени (гепатом и холангиом).
Наиболее чувствительными к азосоединениям животными являются крысы и мыши. Многие аминоазосоединения используются в качестве красителей. Статистических данных, доказывающих роль этого или других аминоазосоединений в возникновении опухолей печени у человека, нет, тем не менее азосоединения, канцерогенные для животных, изымают из употребления.
Кроме азосоединений, ряд веществ другой структуры, обладающих токсическим действием на печень, при длительном введении их крысам или мышам индуцируют опухоли печени. К ним относятся четыреххлористый углеводород, хлороформ, алкалоиды растения Senecio, таниновая кислота, этионин и др.
Высокой канцерогенной активностью для печени обладают некоторые афлатоксины — гетероциклические соединения, образуемые плесенью Aspergillus flavus. Предполагают, что употребление пищевых продуктов, пораженных этой плесенью, может быть одним из факторов, ответственных за высокую частоту рака печени в некоторых странах Африки.
Аминоазосоединения являются по своему химическому строению одной из подгрупп большого класса соединений — ароматических аминов: многие другие соединения .этого класса также являются канцерогенными.
Среди них особенно важное значение в патологии человека имеют вещества, контакт с которыми вызывает у рабочих анилинокрасочной промышленности профессиональные опухоли (папилломы и рак) мочевого пузыря: бета-нафтиламин, бензидин и дианизидин. Для предотвращения развития этих опухолей у рабочих соответствующих производств должны приниматься специальные профилактические меры (изменение технологии, организация систематических осмотров работающих и др.). В эксперименте бета-нафтиламин вызывает опухоли мочевого пузыря у собак и у кроликов при введении его с пищей, а у мышей — при введении его в пилюлях непосредственно в мочевой пузырь.
Бензидин и некоторые его производные вызывают у крыс опухоли печени и других органов. 2-Флюоренилацетамид и 2,7-флюоренилбис-ацетамид вызывает развитие множественных опухолей разной локализации у крыс, мышей и хомяков (опухоли печени, молочных желез, мочевого пузыря, кожи, слухового хода и др.). Второе из этих соединений индуцирует также железистые раки желудка. Непосредственным канцерогенным действием на ткани обладают, по-видимому, не сами ароматические амины, а определенные продукты их метаболизма, образующиеся в организме, в частности N-оксипроизводные этих аминов.
Уретан при любом способе введения вызывает у мышей и крыс с большой частотой опухоли легких (преимущественно аденомы) и лейкозы, реже — опухоли различных других внутренних органов. Выраженной канцерогенной активностью в эксперименте обладают различные производные алкилнитрозаминов (диметилнитрозамин, дибутилнитрозамин и др.). Эти соединения вызывают у крыс различные опухоли внутренних органов (опухоли печени, мочевого пузыря, почек, пищевода, преджелудка и др.). В возникновении некоторых профессиональных опухолей у человека, например, рака легкого у рабочих никелевой промышленности, этиологическую роль, по-видимому, играют неорганические соединения, особенно соединения, содержащие никель, кобальт, мышьяк. Никель и кобальт в эксперименте индуцируют саркомы у крыс.
Радиация. Канцерогенными свойствами обладают ультрафиолетовые лучи, а также ионизирующая радиация. Ультрафиолетовые лучи полностью поглощаются кожей, поэтому единственным местом локализации опухолей, индуцируемых этим агентом, является кожа. В эксперименте многократное облучение большими дозами ультрафиолетовых лучей приводит к развитию опухолей кожи (рак и саркома) у мышей и крыс. При общем облучении опухоли чаще возникают на участках кожи, не имеющих волосистого покрова.
Опухоли могут быть индуцированы ультрафиолетовыми лучами от искусственных источников, интенсивной солнечной радиацией (в опытах с помещением животных под прямой солнечный свет). Канцерогенным компонентом солнечной радиации также являются ультрафиолетовые лучи. Клинико-статистические данные (распределение частоты опухолей в разных участках кожи, сравнение частоты рака кожи в районах с более и менее интенсивной радиацией) свидетельствуют о том, что солнечная радиация играет весьма существенную роль в этиологии рака кожи у человека.
Все виды ионизирующей радиации (рентгеновы лучи, альфа- и бета-излучение, потоки нейтронов и т. д.) обладают канцерогенной активностью. Типы и локализация возникающих опухолей зависят от характера и места действия излучения. При общем облучении рентгеновыми лучами подопытных животных (мыши, собаки и др.) развиваются лейкозы (чаще всего лимфатические), а также опухоли различных внутренних органов (яичники, молочные железы, щитовидная железа, кости, ретикулярная ткань и др.). Как и при применении других канцерогенных агентов, частота новообразований в сильной степени зависит от вида и генотипа животного, а также от дозы облучения.
При локальном облучении рентгеновыми лучами отдельных участков тела животного могут быть получены опухоли, локализующиеся в этих участках (карциномы и саркомы кожи и подкожной клетчатки). Бета-лучи при внешнем облучении также вызывают главным образом рак кожи. Облучение потоком нейтронов приводит в эксперименте к появлению в основном тех же форм новообразований, что и общее облучение рентгеновыми лучами (лейкозы, различные опухоли внутренних органов).
Канцерогенное действие облучения рентгеновыми лучами на человека уже давно доказано многочисленными случаями профессионального рака кожи у рентгенологов. Общее облучение рентгеновыми лучами в значительных дозах может резко повышать частоту лейкозов у людей (наблюдения за жителями Хиросимы и Нагасаки, пережившими взрывы атомных бомб). Имеются данные, свидетельствующие о том, что даже однократное облучение беременных малыми дозами рентгеновых лучей может существенно увеличить частоту различных опухолей у потомства таких матерей.
Частота и локализация опухолей, вызываемых введением различных радиоактивных изотопов, зависит прежде всего от характера и интенсивности излучения, создаваемого данным веществом, а также от его распределения в организме. Так, при введении изотопов с длинным периодом полураспада, накапливающихся в костях, возникают опухоли костей (остеосаркомы). К веществам этой группы относятся изотопы стронция (Sr89, Sr90), кальция (Са45), бария (Ва140), радия (Ra226).
Описаны случаи возникновения остеосарком у людей, в организме которых накапливались радиоактивные вещества этого типа (опухоли у лиц, работающих со светящимися красками, содержащими радий). Путем ингаляции радона или интратрахеального введения изотопов, задерживающихся в легких (Р32, Се144 и др.), у животных удалось индуцировать рак легкого. Повышенная частота рака легкого наблюдалась в прошлом у шахтеров Яхимова (Чехословакия), добывавших руду со значительным содержанием радиоактивных веществ.
Некоторые изотопы, при введении внутрь избирательно накапливающиеся в печени (Се144, торий и его соединения, например, торотраст), вызывают в эксперименте развитие рака и саркомы печени. Описаны случаи развития сарком различной локализации у людей через 12—16 лет после введения им с диагностическими целями торотраста. Метастазирующие аденомы щитовидной железы и аденомы гипофиза были получены при введении животным радиоактивного йода (I131).
Роль эндокринных нарушений. Многочисленные экспериментальные данные и клинические наблюдения свидетельствуют о первостепенном значении нарушений эндокринной регуляции в генезе ряда доброкачественных и злокачественных форм опухолей. Самым распространенным типом экспериментальных воздействий, нарушающих гормональное развитие и приводящих в конце концов к возникновению у подопытных животных опухолей, является длительное введение больших доз препаратов, обладающих гормональной активностью.
Наибольшее число опытов такого типа проведено с эстрогенами, как природными, так и синтетическими — эстрадиолом, синэстролом, диэтилстильбэстролом. Частота и локализация опухолей, индуцируемых эстрогенами, в сильной степени зависят от видовых и линейных особенностей подопытных животных. Рак молочных желез весьма часто развивается при длительном введении эстрогенов у самцов и самок мышей и крыс. У самцов мышей некоторых линий эстрогены индуцируют развитие опухолей, состоящих из интерстициальных клеток семенника.
Нередким новообразованием у мышей и крыс, длительно получавших эстрогены, являются хромофобные аденомы гипофиза. После введения эстрогенов у мышей увеличивается частота новообразований из лимфоидной ткани (лимфосаркомы, лимфатические лейкозы). У мышей некоторых линий эстрогенами удалось индуцировать рак шейки матки, но процент возникавших опухолей был невысок. Развитие рака тела матки после введения эстрогенов наблюдалось у кастрированных самок крыс, а также, по-видимому, у кроликов. Длительное введение эстрогенов морским свинкам приводит к развитию фибромиом тела матки, а также своеобразных фибром брюшной стенки.
Опухоли последнего типа, по-видимому, до известной степени сходны с десмомами человека. У сирийского хомячка эстрогены индуцируют развитие рака почки. Описаны случаи возникновения рака придаточного полового аппарата (семенных пузырьков) у мышей-самцов после длительного введения эстрогенов. У крыс введение эстрогенов иногда вызывает развитие рака печени.
Длительное нарушение эндокринного равновесия, приводящее к развитию опухолей, может быть результатом кастрации, особенно в сочетании с некоторыми другими воздействиями. Так, при кастрации и пересадке яичников мышей и крыс самок в селезенку весьма часто наблюдается развитие опухолей (лютеомы, гранулезоклеточные опухоли и др.) из ткани трансплантатов яичника. У таких животных эстрогены, вырабатываемые трансплантируемым яичником, попадая с венозной кровью из селезенки в печень, разрушаются там и не угнетают выработку гонадотропных гормонов гипофиза.
Длительная стимуляция ткани яичников избыточными количествами этих гормонов, по-видимому, является фактором, приводящим к развитию опухолей. Сходный механизм имеет, вероятно, возникновение опухолей из остающейся в организме ткани семенника или яичника, наблюдавшееся у крыс после их субтотальной кастрации. У мышей самок некоторых линий после двусторонней кастрации развиваются аденомы надпочечника.
Трансплантация гипофиза, взятого от молодых мышей, самкам мышей той же линии может приводить к развитию опухолей молочных желез. У крыс частота опухолей молочных желез может повышаться при экспериментально вызванных циррозах печени; вероятно, здесь имеет значение понижение способности цирротической печени инактивировать циркулирующие эстрогены.
Опухоли щитовидной железы (аденомы, иногда обладающие злокачественными свойствами) развиваются у мышей и крыс при длительном введении им так называемых антитиреоидных веществ — производных тиомочевины (метилтиоурацил и др.). В таких опытах важное значение имеет длительная гиперпродукция тиреотропного гормона гипофизом.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
