«Справочник по онкологии»
Под редакцией профессора Б. Е. Петерсона
Издание третье, исправленное и дополненное
Издательство «Медицина», Москва, 1974 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
Всемирной организацией здравоохранения в 1966 г. онковирусы были разделены на 3 группы: 1) мелкие (величиной 43—70 ммк) ДНК-содержащие вирусы (вирусы группы папова, аденовирусы); 2) РНК-содержащие вирусы величиной 70—100 ммк. В эту группу входят вирус куриной саркомы Рауса, вирусы лейкоза птиц и млекопитающих, вирусы рака молочных желез мышей; 3) крупные (величиной 200—250 ммк) ДНК-содержащие вирусы. К ним относятся вирусы фибромы кроликов, контагинозного моллюска и яба-вирус.
Как правило, вирусы вызывают опухолевую трансформацию, сопровождающуюся включением генома вируса в геном клетки. Часть вирусного генома в опухолевых клетках активна и определяет синтез нескольких специфических антигенов, локализующихся на поверхности клеток (специфический трансплантационный антиген) и в ядре (так называемый Т-антиген). В клетках опухолей, индуцированных ДНК-содержащими вирусами (аденовирусы и вирусы группы папова), синтеза полных вирусных частиц обычно не происходит, но такой синтез может быть индуцирован специальными экспериментальными приемами. В клетках лейкозов и опухолей, индуцированных РНК-содержащими вирусами, может иметь место синтез полных вирусных частиц.
Мелкие ДНК-содержащие вирусы. Аденовирусы человека и животных представляют собой ДНК-содержащие вирусы с частицами размером 70—75 ммк. Некоторые типы аденовирусов (типы 12 и 18), выделенные от человека, а также некоторые аденовирусы, выделенные от птиц и обезьян, вызывают опухоли через 1—2 месяца после введения новорожденным сирийским хомячкам и (реже) крысам и мышам. В культуре клеток хомячка эти вирусы вызывают опухолевую трансформацию. Данных об опухолеродной активности этих вирусов для их природных хозяев нет.
Вирусы группы папова — ДНК-содержащие вирусы размером около 45 ммк. К ним относятся вирус полиомы, вирус SV-40 и вирусы папиллом человека, кролика, рогатого скота и других животных.
Вирус полиомы содержится в тканях у большинства лабораторных мышей. В обычных условиях вирус вызывает развитие опухолей лишь в редких случаях, но при введении новорожденным мышам материала из инфицированных тканевых культур, содержащего большие количества вируса, через 4—8 месяцев у животных развиваются самые разнообразные опухоли: рак слюнных желез, рак молочных желез, рак преджелудка, остеогенные саркомы и др. Именно это разнообразие индуцируемых опухолей послужило поводом назвать этот вирус вирусом полиомы.
При введении новорожденным животным других видов вируса полиомы также развиваются опухоли, саркомы почек, подкожной соединительной ткани и других органов у хомячков, саркомы почек у крыс и др. У инфицированных этим вирусом мышей в сыворотке появляются специфические антитела к вирусу. Вирус дает реакцию гемагглютинации с эритроцитами животных разных видов.
При заражении вирусом полиомы эмбриональных культур мыши наблюдается продуктивная вирусная инфекция, завершающаяся формированием в ядре клеток большого числа вирусных частиц и разрушением большинства клеток (цитопатогенный эффект); небольшая доля выживших клеток претерпевает опухолевую трансформацию. При заражении эмбриональных клеток сирийского хомячка продуктивная инфекция не наблюдается, в большинстве клеток отмечается абортивная вирусная инфекция, при которой свойства клеток временно меняются, но через некоторое время возвращаются к норме.
У небольшой части клеток через несколько месяцев происходят включение генома в геном клетки и стойкая трансформация. Вирус SV-40 (или ОВ-40, вакуолизирующий вирус) содержится в латентном состоянии в тканях макаков резусов; данных о патогенности этого вируса для естественного хозяина нет. Вирус размножается в культурах клеток макака резуса, но не вызывает в них видимых изменений. При заражении этим вирусом культур клеток обезьяны другого вида — зеленой мартышки — он вызывает продуктивную инфекцию с выраженным цитопатогенным изменением. В культурах клеток человека, хомячка, мыши вирус вызывает опухолевую трансформацию. При подкожном заражении вирусом новорожденных хомячков на месте введения через 3—4 месяца у большинства животных возникают саркомы.
Вирус папилломы Шоупа вызывает развитие доброкачественных опухолей кожи у кроликов. Папилломы развиваются в месте инокуляции вируса через несколько недель после заражения. Через 9—12 месяцев многие папилломы подвергаются малигнизации и образуется плоскоклеточный рак. Инфекционный вирус удается выделить из папилломы некоторых пород диких кроликов, тогда как из папилломы домашних кроликов такой вирус выделяется не всегда, хотя у больных животных обнаруживаются антитела к вирусу (так называемая маскировка вируса). В ткани раковых опухолей, возникших из папиллом, вирус, как правило, не обнаруживается. В природе вирус Шоупа распространяется контактным путем.
Предполагают также, что роль переносчиков вируса могут играть некоторые клещи. Вирус папилломы Шоупа обладает строгим тропизмом к коже кролика: он не вызывает опухолей других органов кролика, нет данных о его патогенности для животных иных видов. При электронной микроскопии зрелые вирусные частицы обнаруживаются в ядрах ороговевающих клеток папилломы. В пролиферирующих недифференцированных клетках папилломы такие частицы не выявляются. Кроме вируса Шоупа, описан ряд других агентов, вызывающих папилломы: вирус папилломы слизистой оболочки рта кроликов, вирус папилломы слизистой оболочки рта собак, вирус папилломатоза рогатого скота.
РНК-co держащие опухолеродные вирусы (онкорна-вирусы, лейко-вирусы) образуют частицы диаметром 60—80 ммк: внешняя оболочка этих вирусов содержит липиды. Вирусная частица содержит ряд ферментов (так называемые обратные транскриптазы и др.), которые после попадания вируса в клетку могут вызывать биосинтез молекулы ДНК на цепи вирусной РНК. Такая вирусоспецифическая ДНК включается затем в геном клетки, соединяясь с клеточной ДНК. Некоторые вирусы этой группы (вирусы сарком кур, мышей и др.) являются дефектными: они не способны вызвать образование белков, образующих капсулу вирусной частицы. Такие вирусы могут образовывать инфекционные частицы только в том случае, если клетка одновременно инфицирована вирусом-помощником, вызывающим синтез компонентов капсулы: нуклеиновая кислота дефектного вируса одевается затем в оболочку вируса-помощника.
Один и тот же дефектный вирус может «одеваться» в капсулу разных вирусов-помощников. Для вирусов сарком вирусами-помощниками обычно являются вирусы лейкозов. В культуре вирусы этого типа обычно не способны вызывать инфекцию, сопровождающуюся разрушением клеток. Эффективность трансформации клеток, вызываемой в культуре некоторыми РНК-содержащими вирусами, очень высока: вирус куриной саркомы или вирус мышиной саркомы могут вызывать трансформацию 80—100% клеток культур за короткий срок (3—4 дня).
Во многих случаях вирусы существуют у хозяев в латентном состоянии и передаются следующему поколению животных через половые клетки или через молоко при вскармливании (вертикальная передача). Различают несколько групп РНК-содержащих вирусов. Для каждой группы характерны общий группоспецифический антиген и антигены, специфичные для каждого варианта вируса.
а) Группа вирусов лейкозов — саркомы птиц. Сюда входят вирус саркомы мышей и вирусы лейкозов кур, разные штаммы. Вирус саркомы кур Рауса вызывает в короткий срок (от 1 до 3—8 недель) опухоли на месте введения у кур. Некоторые варианты вируса Рауса вызывают саркомы также при введении новорожденным и взрослым млекопитающим (обезьяны, мыши, крысы, морские свинки, хомячки), а также при введении некоторым пресмыкающимся. Лейкозные вирусы вызывают у кур разные варианты лейкоза (миелобластоз, эритробластоз и т. д.).
б) Группа вирусов лейкозов — саркомы мышей. Вирус саркомы (MSV варианты Молони и Харвея) выделен из опухолей мышей и уже через несколько дней вызывает разрастание саркоматозных клеток у мышей, крыс, хомячков. Вирусы лейкозов мышей существуют во многих вариантах, различающихся по своей патогенности: вирус Гросса вызывает лимфатический лейкоз, патогенен лишь для новорожденных мышей. Вирус Молони вызывает также лимфатический лейкоз у новорожденных мышей, но патогенен и для взрослых мышей. Вирус Граффи, выделенный из различных перевиваемых опухолей мышей и крыс, вызывает при заражении новорожденных мышей развитие миелоидного лейкоза или ретикулеза после латентного периода, продолжающегося несколько месяцев; иногда заболевание имеет характер хлорлейкемии. У мышей, зараженных вирусом осповакцины, удалось выделить вариант лейкозного вируса, вызывающий ретикулез и гематоцитобластоз (вирус Мазуренко). Некоторые варианты лейкозных вирусов вызывают лейкоз при заражении не только мышей, по и крыс.
в) Вирусы сарком — лейкозов кошек.
г) Вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, фактор молока) содержится в тканях и крови мышей некоторых инбредных линий, отличающихся высокой частотой спонтанных опухолей молочных желез. Обычно вирус передается потомству с молоком самки-кормилицы. В эксперименте удается инфицировать им мышей путем парентерального введения материала, содержащего вирус. Возможна передача вируса самки и затем потомству через сперму самцов. Опухоли возникают при заражении вирусом в течение первых 2 недель жизни мышей. Рак молочных желез развивается после длительного латентного периода (более 6—8 месяцев). Частота опухолей в очень сильной степени зависит от генотипических особенностей инфицированных мышей, а также от их гормонального статуса. Развитию аденокардцином предшествует появление в молочных железах очаговых альвеолярных гиперплазий эпителия.
Крупные ДНК-co держащие вирусы принадлежат к особой группе. Они близки по структуре к вирусам группы оспы. Эти вирусы вызывают преимущественно доброкачественные опухоли или опухолевидные разрастания клеток, которые могут регрессировать. В клетках этих разрастаний обнаруживаются вирусные частицы. К этрй группе относятся вирусы фибромы и миксомы кроликов, а также яба-вирус обезьян.
Все сказанное относилось к опухолеродным вирусам, патогенным для животных. Что касается опухолей человека, то в настоящее время доказана вирусная природа лишь некоторых доброкачественных папиллом кожи (простые бородавки). Имеются косвенные данные о вирусной природе так называемой африканской лимфомы — лимфосаркомы с характерным поражением нижней челюсти, эндемически распространенной в некоторых районах Африки. Все многочисленные попытки доказать вирусную этиологию всех других доброкачественных и злокачественных новообразований человека, а также лейкозов человека пока не дали неоспоримых положительных результатов.
Особые случаи кацерогенеза. Здесь будут кратко рассмотрены некоторые процессы индукции экспериментальных опухолей, которые нельзя связать с действием одного из химических, лучевых или вирусных канцерогенных агентов, упомянутых в предыдущих разделах.
Саркомы, развивающиеся при имплантации инородных тел под кожу, наблюдались в опытах на крысах и на мышах. Опухоли появляются вблизи имплантированного инородного тела после длительного латентного периода (до 12—24 месяцев). Частота и сроки развития опухолей мало зависят от химической природы вводимого инородного тела: развитие сарком наблюдалось после введения самых различных синтетических полимеров (целлофан, полиэтилен, поливинилхлорид и др.), в том числе и совершенно инертных химически, а также после введения пластинок из стекла, слоновой кости, благородных металлов и т. д.
Частота опухолей в большой степени зависит от формы введенного инородного тела: один и тот же полимер может вызывать опухоли у большинства животных при имплантации его в виде неперфорированных пластинок, тогда как перфорированные пластинки того же вещества обычно оказываются менее активными, а порошок этого вещества совсем неактивен. Развитию опухоли предшествует образование вокруг имплантированного инородного тела толстой капсулы из атипичного коллагена.
Саркомы, развивающиеся из ретикулоэндотелиальных клеток, могут быть индуцированы у крыс и мышей путем многократного парентерального введения веществ, накапливающихся в клетках ретикулоэндотелиальной системы, например красителей (трипановый синий и др.) или коллоидных растворов поливинилпирролидона. По-видимому, в генезе этих опухолей имеют значение длительная пролиферация клеток ретикулоэндотелия и нарушение их метаболизма введенным веществом.
«Спонтанная» малигнизация клеток нередко наблюдается при длительном культивировании самых различных клеточных элементов вне организма, особенно при культивировании их в однослойных культурах. В отличие от трансформации, вызываемой вирусами (см. выше), спонтанная малигнизация происходит лишь после культивирования клеток в течение нескольких месяцев. Такая малигнизация развивается без каких-либо дополнительных воздействий на культуры.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
