Лекарственные методы лечения злокачественных опухолей
«Справочник по онкологии»
Под редакцией профессора Б. Е. Петерсона
Издание третье, исправленное и дополненное
Издательство «Медицина», Москва, 1974 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
В настоящее время лекарственная терапия злокачественных опухолей достигла значительных успехов и является самостоятельным методом лечения больных с распространенным опухолевым процессом. Но при наиболее часто встречающихся опухолях человека — раке желудка, легкого, молочной железы — химиотерапия пока еще малоэффективна и значительно уступает хирургическим и лучевым методам. Поэтому использование противоопухолевых препаратов в начальных стадиях истинных опухолей, когда они могут быть удалены хирургическим или другим способом, недопустимо, так как лекарственная терапия на современном этапе не может претендовать на радикальный метод лечения злокачественных опухолей.
В то же время при системных и генерализованных процессах химиотерапия, воздействующая сразу на все опухолевые очаги поражения, имеет преимущества перед хирургическим и лучевым методами, которые являются локальными. Целесообразность назначения лекарственной терапии с самого начала лечения определеляется в этих случаях тем, что, помимо видимых проявлений болезни, могут иметь место и другие, скрыто протекающие или очень мелкие очаги опухолевого роста, которые не могут быть диагностированы современными методами исследования.
Терапевтическое лечение злокачественных опухолей состоит из использования химиопрепаратов (противоопухолевых средств) и гормонов. Используемые в настоящее время противоопухолевые препараты вызывают цитостатические (потеря клеткой способности к размножению или цитотоксическое (разрушающее клетку) действие на опухолевую клетку и относятся по механизму действия и химической структуре к группе алкилирующих соединений, антиметаболитов, антибиотиков, препаратов растительного происхождения и ферментов (см. Противоопухолевые препараты).
Механизм действия противоопухолевых препаратов на злокачественные опухоли до настоящего времени окончательно не изучен. При различных гормонозависимых опухолях (рак предстательной железы, молочной и щитовидной желез) для лечения применяют гормональные препараты, изменяющие гормональный фон и тем самым задерживающие развитие как первичной опухоли, так и метастазов, а иногда и вызывающие их полное рассасывание.
Для назначения лекарственной терапии онкологическим больным должны быть четко определены показания. Каждый противоопухолевый препарат обладает выраженной специфичностью при определенных видах злокачественной опухоли. Применение его при других, нечувствительных опухолях наносит вред больному, так как противоопухолевые препараты оказывают губительное воздействие на кроветворную, пищеварительную и другие системы организма, а иногда приводят к необратимым изменениям в них, снижая иммунобиологическую сопротивляемость организма, в том числе и сопротивляемость его росту опухоли. Кроме того, необоснованное применение противоопухолевых препаратов затягивает на неопределенные сроки назначение более эффективного лечения.
Для правильного выбора адекватного противоопухолевого препарата необходимо точно знать гистологическое строение опухоли, так как даже на опухоли, расположенные в одном и том же органе и имеющие сходную клиническую картину, один и тот же, препарат оказывает совершенно различный эффект. Например, сарколизин обладает высокой эффективностью при опухоли Юинга, а на остеогенную саркому не оказывает никакого влияния.
Лекарственная терапия злокачественных опухолей может быть использована не только как самостоятельный метод лечения, но и в комбинации с другими методами: хирургическим или лучевым. Например, при удалении хирургическим путем опухоли, чувствительной к какому-либо противоопухолевому препарату, целесообразно провести курс химиотерапии, не дожидаясь метастазирования. Лекарственная терапия может быть также использована в предоперационном периоде, при неоперабельных опухолях, а в последующем при уменьшении опухоли возможно радикальное оперативное удаление.
При некоторых диссеминированных опухолях (гипернефроидный рак почки, опухоль яичка) целесообразно хирургическое удаление первичного очага, а затем проведение лекарственной терапии, так как при таких опухолях метастазы лучше поддаются воздействию химиотерапии, чем первичная опухоль. После курса лекарственной терапии при неполном лечебном эффекте бывает полезно облучить опухолевые очаги, чтобы добиться максимального эффекта.
Успех лекарственной терапии злокачественных опухолей зависит, помимо чувствительности опухоли к препарату, также от степени распространения опухолевого процесса, т. е. массы опухоли. При значительном распространении опухолевого процесса и большом размере опухолевых узлов рассчитывать на успех лечения не приходится и применение противоопухолевых препаратов у таких больных, как правило, бесперспективное, за исключением опухолей, высокочувствительных к химиотерапии (хориопэпителиома, семинома яичка, рак яичников, лимфогранулематоз).
Если имеется несколько химиопрепаратов, эффективных при одном и том же виде опухоли, при развитии лекарственной устойчивости к данному препарату и ослаблении противоопухолевого эффекта необходимо проводить повторные курсы препаратом из другого химического класса. Повторные курсы лекарственной терапии также бывают эффективными. Однако последующие обычно оказывают менее выраженный лечебный эффект, чем первые. Иногда получить удовлетворительный результат удается после 2—3 последовательно проведенных курсов лечения одним и тем же препаратом.
Химиотерапия
При проведении химиотерапии нужно пытаться ввести лечебную (оптимальную) дозу препарата, не прерывать лечения после 2—3 безуспешных введений, потому что лечебный эффект наступает, как правило, после введения 2/3 от суммарной дозы или после окончания лечения. По ходу лечения нужно внимательно следить за состоянием органов и систем организма, на которые препарат может оказать отрицательное побочное действие. Химиопрепараты в основном действуют на быстро пролиферирующие ткани, поэтому чаще всего повреждаются кроветворная ткань и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта.
Хлорэтиламины и этиленимииы (алкилирующие препараты). Препараты из данного класса являются производными иприта и этилениминов, характеризуются наличием активной хлорэтиламинной или этилениминной группы, при введении в организм вступают в химические реакции с биологически активными компонентами клетки (нуклеиновыми кислотами, белками и др.) с помощью CH+2-группы, которая носит названия алкильной, а реакции присоединения алкилирующего препарата к реагенту — реакцией алкилирования. В результате реакции алкилирования обмен в клетке нарушается и она гибнет.
Антиметаболиты. Вещества, которые участвуют в обмене клетки и без которых невозможна нормальная жизнедеятельность клетки, носят название метаболитов. Изменяя в метаболитах пространственное расположение атомов, заменяя одни атомы другими, можно резко изменить и биологическое действие вещества. Такое вновь полученное вещество будет обладать уже противоположным действием, т. е. нарушать обмен, блокировать нормальные биохимические процессы в клетке. Эти вещества носят название антиметаболитов. Противоопухолевые препараты из данной группы при введении в организм нарушают синтез ДНК в опухолевой клетке и приводят к гибели ее.
Противоопухолевые антибиотики. Химическое строение данных препаратов сложное, они состоят из различных аминокислот, соединенных с хромоформной хиноидной частью. Механизм действия пока полностью не изучен, при введении в организм вызывают нарушение синтеза ДНК и РНК и приводят к гибели опухолевых клеток.
Растительные препараты. Блокируют митозы клеток и являются митотическими ядами.
При применении препаратов из групп алкилирующих содинений наиболее резко выражено угнетение кроветворения (миело- и тромбоцитопоэз). Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта стоят на втором месте. Антиметаболиты сильнее всего действуют токсически на слизистую оболочку органов пищеварения. К стимуляторам кроветворения относятся прежде всего кровь и ее компоненты. Кровь переливают 1—2 раза в неделю по 125—250 мл. При резко выраженной лейкопении и тромбоцитопении переливание следует производить через день. Кроме цельной крови, можно переливать лейкоцитную и тромбоцитную массу в тех случаях, когда имеется угнетение только миелопоэза или тромбоцитопоэза.
К препаратам, стимулирующим лейкопоэз, относятся нуклеат натрия, пентоксил и лейкоген, но препараты из указанной группы могут быть использованы в комплексе с гемотранефузиями, так как они обладают минимальным гемостимулирующим эффектом. При резко выраженном угнетении кроветворения, развитии агранулоцитоза необходимо производить трансплантацию костного мозга или вводить большие дозы кортикостероидов (преднизолон — 1 мг на 2 кг веса больного), а также использовать витамины — аскорбиновую кислоту, комплекс витаминов В, включая фолиевую кислоту, пиридоксин (В6), камполон или антианемин. Введение витамина В12 нецелесообразно, так как известно, что последний в больших дозах стимулирует рост опухоли. При резком снижении количества тромбоцитов и кровоточивости применяют витамин Р или рутин, витамин К и хлорид кальция.
Побочное действие препаратов на желудочно-кишечный тракт чаще всего выражается в появлении тошноты, рвоты (часто многократной) через 3—5—10 часов после введения или приема препарата. На следующий день некоторые больные отмечают потерю аппетита, редко диарею.
Для предотвращения рвоты с целью снижения возбудимости рвотного центра применяют снотворные (барбамил 0,2 г), которые лучше давать за час до предполагаемой рвоты, аминазин (в таблетках или драже), а при уже наступившей рвоте — внутримышечно витамин В6 (пиридоксин). При упорной рвоте внутримышечно можно применять так называемый литический коктейль, содержащий растворы следующих веществ: 2% раствор аминазина 2 мл, 1% раствор димедрола 2 мл, 2% раствор промедола 1 мл, 0,1% раствор атропина 1 мл, 0,5% раствор новокаина 2 мл.
При применении антиметаболитов (5-фторурацил, метотрексат, 6-меркаптопурин) поражение слизистой оболочки органов пищеварения выступает на первое место. Самым ранним симптомом их побочного действия является стоматит, несколько позже может развиться понос. При прекращении введения препаратов токсические явления обычно быстро исчезают. При стоматитах назначают полоскание рта новарсенолом, грамицидином, перманганатом калия и другими растворами. Во всех случаях резко выраженной лейкопении и тромбоцитопении и при агранулоцитозе для предупреждения вторичных инфекций необходимо вводить антибиотики (пенициллин, стрептомицин и др.).
Из других побочных действий противоопухолевых препаратов иногда наблюдается выпадение волос, вплоть до временного облысения (что не служит поводом к прекращению лечения). У отдельных женщин при введении алкилирующих препаратов происходит временное расстройство менструального цикла или прекращаются менструации. Кроме того, при введении препаратов из группы растительных (винбластин, винкристин), которые вызывают нейромаскулярпые расстройства в организме, могут развиться парезы и параличи.
Гормонотерапия
Гормонотерапия применяется при распространенных формах гормонозависимых злокачественных опухолей с целью достижения субъективной и объективной ремиссии. При начальных стадиях этих же опухолей воздействие на эндокринную систему больных, осуществляемое в общем комплексе терапии, способствует профилактике рецидивов и метастазов.
Гормонотерапия не является самостоятельным методом, а лишь дополняет хирургический, лучевой и лекарственный методы терапии гормонозависимых опухолей. Сочетание методов гормонотерапии с химиотерапией у больных с генерализованным процессом, когда лучевая терапия и хирургические вмешательства бесполезны, в ряде случаев помогает вызвать выраженную продолжительную ремиссию. Наиболее полно гормонотерапия разработана для рака молочной и предстательной желез. Перестройка гормонального баланса, подавление или полное выключение выработки гормонов, влияющих на процессы пролиферации в эндокринных и гормонозависимых органах, приводят к подавлению роста опухоли.
Воздействие на эндокринную систему онкологического больного может быть хирургическим (овариэктомия, гипофизэктомия, адреналэктомия, орхэктомия и т. п.), лучевым (кастрация путем облучения яичников, облучение гипофиза и т. д.) и гормональным. В некоторых случаях необходимо сочетать два вида воздействия, например овариэктомию и назначение гормонов при раке молочной железы. Угнетающее действие гормональных препаратов на функцию соответствующих желез внутренней секреции продолжается лишь в период применения препаратов. Поэтому больные с запущенными стадиями рака молочной железы должны принимать гормональные препараты постоянно до тех пор, пока продолжается ремиссия, достигнутая ими. Прекращение введения препаратов при получении эффекта и назначение их вновь при ухудшении состояния вследствие создаваемого искусственного резкого колебания гормонального баланса скорее способствует прогрессированию процесса, чем терапевтическому эффекту.
Сочетание овариэктомии с применением гормональных препаратов вызывает ремиссию у 60—70% больных с далеко зашедшими стадиями рака молочной железы (продолжительностью несколько месяцев, а иногда и лет).
Методы гормонотерапии у онкологических больных изложены в соответствующих главах. Схемы применения гормонов представлены в разделе «Противоопухолевые препараты». Длительное применение гормональных препаратов может привести к развитию побочных явлений, специфичных для каждой группы препаратов. Резко выраженные побочные явления развиваются нечасто и могут явиться причиной отказа от дальнейшего лечения гормонами.
При применении андрогенов у женщин могут возникать явления гирсутизма: волосистость по мужскому типу, акне, покраснение кожи, огрубение голоса, увеличение клитора, повышение либидо. При резко выраженных побочных явлениях, когда они становятся очень тягостными, снижение дозы препарата или вынужденное прекращение применения его снимает все указанные явления.
При применении эстрогенов отмечаются небольшое повышение либидо, темно-бурая пигментация соска, рубцов, пупка, мажущиеся кровянистые выделения из матки (редко выделения принимают характер кровотечений). Наиболее тяжелым осложнением от применения эстрогенов являются расстройства сердечно-сосудистого характера вплоть до субкомпенсации и декомпенсации. У некоторых больных развиваются учащенное мочеиспускание н недержание мочи.
Наличие органических сердечно-сосудистых заболеваний (тяжелая гипертония, инфаркт миокарда), выявляемых до начала гормонотерапии, служит противопоказанием к ее назначению. Если явления сердечно-сосудистой недостаточности возникают в процессе гормонотерапии, то следует, снизив дозу препарата, проводить параллельно симптоматическую терапию. В ряде случаев это дает возможность продолжать гормональную терапию. Если симптоматическая терапия не снимает сердечно-сосудистые расстройства, от гормонотерапии следует отказаться. Небольшие кровянистые выделения из матки не представляют опасности и являются следствием гиперплазии слизистой оболочки под влиянием синэстрола. Если выделения принимают характер кровотечения, то следует или прекратить гормонотерапию, или произвести экстирпацию матки и продолжать лечение. Последнее желательно в тех случаях, когда от гормонотерапии получен хороший эффект, так как отмена лечения всегда угрожает быстрым рецидивированием заболевания.
Применение кортизона может вызвать нерезко выраженные явления недостаточности функции надпочечников. В первую очередь это выражается в развитии нарушений водного и солевого обмена. Развивается задержка воды в тканях, могут возникать отеки. Наиболее часто появляются избыточная полнота, типичное лунообразное лицо, отеки нижних конечностей. Учитывая тяжесть заболевания, при котором приходится применять длительную терапию кортикостероидами, следует, помня о возможности указанных побочных явлений, ставить о них в известность больных, но продолжать лечение. Под влиянием длительной терапии кортикостероидами могут обостряться язвенная болезнь желудка и двенацатиперстной кишки, сахарный диабет, гипертоническая болезнь. Наличие этих сопутствующих заболеваний является противопоказанием для применения кортикостероидов с целью гормонотерапии.
Симптоматическое лечение
Симптоматическое лечение опухолей становится единственным и необходимым способом лечения, когда невозможно сделать радикальную операцию или провести другое противоопухолевое лечение. При запущенных заболеваниях появляется ряд тяжелых, требующих лечения расстройств, специфических для каждого вида опухоли. В поздних стадиях рака возникают боли, связанные со сдавлением нервных стволов. В таких случаях больным следует назначать различные новокаиновые блокады и болеутоляющие средства (промедол, морфин и др.), не боясь вызвать у него привыкания.
При бессоннице и потере аппетита больному нужно давать снотворные средства и средства, повышающие аппетит. У больных, особенно в терминальных стадиях заболевания, развиваются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и легких (отеки, пневмонии), что требует соответствующего лечения. Хорошим болеутоляющим и успокаивающим действием обладает следующая микстура:
Rp.: Sol. Chlorali hydratis 0,6—200,0 Natrii bromidi 6,0 T-rae Valerianae 8,0 T-rae Convallariae 8,0 Pantoponi 0,4 Phenobarbitali 0,5
M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день
У тяжелых онкологических больных нередко возникают тромбофлебиты, которые следует лечить возвышенным положением конечности, повязками с мазью Вишневского. Применение антикоагулянтов у онкологических иноперабельных больных противопоказано из-за опасности кровотечения из опухоли.
При часто возникающих вторичных воспалительных явлениях, присоединяющихся к опухолевому процессу (особенно при раке легкого), следует применять противовоспалительные средства, прежде всего антибиотики: пенициллин (по 100 000—20 000 ЕД); стрептомицин, террамицин и т. п. При развитии метастазов опухолей в кости или при неоперабельных опухолях костей должна проводиться соответствующая иммобилизация конечности. При развитии желтухи вследствие поражения печени или ворот ее метастазами необходима терапия, поддерживающая функцию печени (внутривенные вливания глюкозы, витаминов и т. п.).
Глюкозу неоперабельному онкологическому больному следует вводить как энергетическое и дезинтоксикационное средство. При развитии анемии целесообразно назначать препараты железа, гемостимулирующую терапию. Каждый больной должен получать комплекс витаминов. Переливание крови показано при нарастающей анемии, вызванной кровопотерей.
Разная локализация опухолей в каждом органе требует проведения специфической симптоматической терапии. При раке желудка необходимо назначать прозерин (для предупреждения запоров), при саливации — атропин, при асците — делать парацентез и давать легкие мочегонные средства (новурит, дробные дозы меркузала и т. п.). При раке легкого нужно проводить противовоспалительную терапию, при плевритах — пункции с откачиванием экссудата. При запущенных опухолях половой сферы часто возникающие ректовагинальные и цистовагинальные свищи требуют тщательного местного ухода и т. п.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
