«Справочник по онкологии»
Под редакцией профессора Б. Е. Петерсона
Издание третье, исправленное и дополненное
Издательство «Медицина», Москва, 1974 г. OCR Wincancer.Ru Приведено с некоторыми сокращениями
Патологическая анатомия. Лимфатические узлы обычно не увеличены, лишь в части случаев определяется их увеличение. Селезенка у большинства больных увеличена, но незначительно (вес ее достигает 230—700 г). У детей иногда значительно увеличены селезенка и лимфатические узлы. Печень увеличена незначительно, только в отдельных случаях вес ее достигает 2500-3000 г. Костный мозг плоских костей темно-красный или серовато-зеленый с кровоизлияниями.
Для патологической картины острого лейкоза характерны некротический стоматит, гингивит, тонзиллит, язвенно-некротические процессы в слизистых оболочках, особенно желудочно-кишечного тракта, и явления геморрагического диатеза. В селезенке и лимфатических узлах отмечается резкое уменьшение числа лимфоцитов и преобладание клеток типа ретикулярных (при остром ретикулезе), гемоцитобластов (при остром гемоцитобластозе), миелобластов (при остром миелолейкозе), промиелоцитов (при остром промиелоцитарном лейкозе), лимфобластов (при остром лимфолейкозе). Дифференциальная диагностика различных клеточных форм возможна главным образом с помощью гистохимических и цитологических методов исследования.
В результате пролиферации лейкемических клеток наблюдается почти полное стирание рисунка лимфатического узла, однако в отдельных случаях строение лимфатического узла и селезенки сохраняется. Костный мозг позвонков, грудины и ребер очень богат клеточными элементами, причем имеется выраженное замещение обычных клеток миелобластами, ретикулярными и другими клетками в зависимости от формы острого лейкоза. В некоторых случаях наблюдаются костномозговые формы острого лейкоза с преимущественной лейкемической гиперплазией плоских костей и эпифизов трубчатых костей.
Лейкемическая инфильтрация отмечается в различных органах. Ретикулез в части случаев, особенно в начале заболевания, морфологически может быть выражен умеренно. Костный мозг губчатых и плоских костей в таких случаях, как правило, сохраняет свой характерный розовый цвет и кашицеобразную консистенцию. Селезенка и лимфатические узлы увеличиваются незначительно, печень почти не изменяется. Сопутствующие изменения в виде кровоизлияний, некрозов, язв кожи, слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта могут быть резко выражены.
При выраженном процессе костный мозг, как правило, серый, лимфатические узлы значительно увеличиваются в объеме, частично сливаются в конгломерат, однако остаются эластичными и мягкими, на разрезе серо-розовые; вес селезенки иногда достигает 2—3 кг, она может быть уплотненной, на разрезе розово-красного или вишнево-красного цвета; печень и другие органы (щитовидная железа, яичники, матка, молочная железа и др.) иногда также увеличиваются и уплотняются.
При остром гемоцитобластозе костный мозг поражен диффузно, темно-красного или серовато-зеленого цвета, с кровоизлияниями. Селезенка увеличена, особенно обильна пролиферация в стенках трабекулярных вен. Лимфатические узлы увеличены, иногда значительно. В печени — инфильтраты в виде муфт вокруг сосудов и по ходу глиссоновой капсулы. Характерна быстрая генерализация процесса с поражением многих органов и тканей. Довольно часто при гемоцитобластозе встречаются опухолевидные формы с развитием множественных узлов во внутренних органах.
При остром миелолейкозе нет резкой гиперплазии костного мозга; селезенка и печень не увеличены так сильно, как при хроническом лейкозе. Лимфатические узлы значительно увеличены, сочные. В зеве, глотке, на деснах, реже в желудке, кишках встречаются, как правило, гангренозные процессы, а также явления геморрагического диатеза.
Хлорлейкемия — одна из форм острого миелолейкоза, при котором миелоидные разрастания имеют зеленоватую окраску, зависящую от присутствия пигмента протопорфирина.
Для острого лимфолейкоза характерно увеличение лимфатических узлов, особенно в области средостения. Увеличиваются также миндалины, фолликулы корня языка, глотки, кишечника, селезенка, вовлекается в процесс вилочковая железа. Могут развиваться язвеннонекротические и гангренозные изменения в зеве и кишечнике, иногда имеется геморрагический диатез.
Клиника и диагностика. Лишь очень редко острый лейкоз может быть обнаружен при случайном исследовании крови в связи с недомоганием или во время «простудного» заболевания. Обычно болезнь выявляется остро после различной длительности скрытого периода. Первыми симптомами могут быть язвенно-некротические стоматиты, дифтероидные ангины, внезапная кровоточивость, например, при удалении зуба, появление синяков или петехиальной сыпи на теле, увеличение лимфатических узлов, упорная лихорадка.
В развернутой фазе заболевания больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, головную боль, головокружение, шум в ушах, боли в левом подреберье, боли в костях, суставах и мышцах, отсутствие аппетита, жажду, иногда тошноту и рвоту, одышку, кровоточивость десен, самопроизвольное появление синяков на коже, сильную потливость, особенно по ночам, озноб, раздражительность, тревожный сон, иногда бессонницу. Состояние больных тяжелое, температура тела повышена от субфебрильной до 40° и выше, реже остается нормальной.
Обращает на себя внимание бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек даже у больных без выраженной анемии. У части больных отмечаются паетозность лица и голеней, небольшая желгушность. У многих больных кожа и видимые слизистые оболочки покрыты различной величины геморрагическими высыпаниями, свежими и в разных фазах обратного развития, иногда очень обильными, лилового цвета. В некоторых случаях имеет место лейкозноо поражение кожи в виде множественных, иногда покрывающих все тело, папулезно-пустулезных и экссудативно-геморрагических образований. Характерным является гипертрофия десен за счет лейкемической инфильтрации. При кровоточивости десен и некротических изменениях слизистой оболочки рта, десен и миндалин имеется резкий неприятный запах изо рта. Выражен симптом оссальгии, в частности, стернальгии. По мере развития заболевания наступает резкое истощение.
Часто как в начале заболевания, так и при его прогрессировании отмечается увеличение лимфатических узлов, не только периферических, но также средостения и брюшной полости. Периферические лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаяны с кожей и подлежащими тканями, диаметр их до 5 см. Иногда какая-либо одна группа лимфатических узлов начинает быстро увеличиваться, образуя большой опухолевый конгломерат. Опухолевые образования в виде диффузного уплотнения или отдельных узлов могут развиваться в молочной железе, яичке (чаще у детей), клетчатке орбиты, вызывая экзофтальм, а также в других органах и тканях.
Печень, как правило, умеренно увеличена или только перкуторно отмечается небольшое ее увеличение. По мере развития заболевания селезенка увеличивается и достигает иногда значительных размеров при подостром течении лейкоза и алейкемическом ретикулезе.
На фоне общего тяжелого токсического состояния больного и выраженной анемизации поражаются все органы и системы организма больного. Помимо приведенных выше жалоб, поражение желудочно-кишечного тракта проявляется в виде неустойчивого стула, смены запоров поносами. Частая рвота у больных, быстрое появление рвотного рефлекса даже при попытке высунуть язык свидетельствуют скорее о поражении центральной нервной системы в результате мелкоточечных паренхиматозных и субарахноидальных кровоизлияний и резкой анемии мозга, но могут быть наряду с резкой головной болью, светобоязнью, головокружениями, мышечной слабостью, неустойчивой походкой первым симптомом нейролейкемии, возникающей вследствие лейкемической инфильтрации мозгового общества и оболочек. Нейролейкемия проявляется в виде менингеальных явлений, судорожных подергиваний мышц, местных анестезий, патологических рефлексов.
При люмбальной пункции обнаруживают повышение давления спинномозговой жидкости и высокий цитоз за счет властных клеток на фоне белково-клеточной диссоциации.
Постоянным симптомом поражения сердечно-сосудистой системы и анемии является тахикардия (пульс 100—120 в минуту). Артериальное давление у подавляющего большинства больных понижено. Патологические изменения со стороны органов дыхания проявляются иногда в лейкозной инфильтрации легочной ткани, обнаруживаемой рентгенологически, а также в появлении экссудативного, часто геморрагического плеврита с наличием в плевральной жидкости большого количества властных клеток при лейкозном обсеменении плевры. Поражение почек выявляется в виде гипостенурии, наличия в моче небольшого количества белка, эритроцитов (свежих и выщелоченных), гиалиновых цилиндров, большого количества солей и бактерий. Массивная гематурия связана с геморрагическим диатезом.
Геморрагический диатез проявляется в разной степени и наблюдается почти у всех больных: петехии на коже и слизистых оболочках, кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечные, маточные, гематурия, геморрагический плеврит, кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза и в мозг, внутримышечные, подкожные и внутрисуставные гематомы. Повышенная кровоточивость связана прежде всего с тромбоцитопенией, которая в острой фазе имеет место у всех больных. Количество тромобцитов часто падает до критических цифр (единичных в препарате). Кровотечения могут быть и при достаточном количестве тромбоцитов. Это объясняется неполноценностью тромбоцитов, нарушением гуморальных факторов свертывающей системы (фибринолиз), а также изменением сосудистой стенки. Последнее обстоятельство может вызвать картину тромбофлебита с отеком конечности и резкими болями.
Одним из важнейших симптомов острого лейкоза является анемия, которая неизбежно развивается рано или поздно у всех больных и иногда бывает первым признаком заболевания. Анемия носит прогрессирующий характер, достигает резчайших степеней, обычно нормохромного типа с наличием выраженного анизоцитоза с тенденцией к макроцитозу, пойкилоцитоза и выходом в периферическую кровь иногда в большом количестве эритробластов и нормобластов. РОЭ значительно ускорена.
Наиболее характерные изменения представляет состав крови. Количество лейкоцитов может быть различным — от резкой лейкопении до 100 000—200 000. Более высокое количество лейкоцитов встречается редко. В лейкоцитарной формуле обнаруживаются незрелые бластные клетки — от 5—10 до 98—99%. Острые лейкозы разделяются на формы соответственно преобладанию властных клеток того или иного вида.
При остром миелобластном лейкозе бластные клетки имеют правильную округлую форму с умеренным ядерно-цитоплазматическим отношением. Ядра различной формы: круглые, перекрученные, «моноцитоидные». В цитоплазме обнаруживается зернистость. Цитохимически в клетках этого типа выявляются липиды и пероксидаза. При остром гистомонобластном лейкозе превалируют бластные клетки больших размеров, неправильной формы, с умеренным или низким ядерно-плазматическим отношением. Форма ядра также неправильная. Цитохимической особенностью является высокая активность неспецифической эстеразы.
При остром лимфобластном лейкозе бластные клетки небольших размеров, округлые, с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, округлым или неправильной формы ядром, имеющим гомогенную компактную структуру хроматина. Лейкемические лимфобласты содержат ШИК-положительное вещество в гранулярной форме.
Промиелоцитарный тип острого лейкоза характеризуется резко анаплазированными властными клетками, имеющими обильную зернистость в цитоплазме и содержащими гепариноподобное вещество — кислые сульфатированные мукополисахариды. В властных клетках некоторых больных цитохимическая активность отсутствует или очень слаба, что служит основанием для выделения острого гемоцитобластоза.
К редким формам острого лейкоза относится эритромиелоз, когда наряду с миелобластами обнаруживается большое количество эритробластов с мегалобластами. В костномозговом пунктате превалируют бластные клетки соответственно форме лейкоза — от 25—30% до почти полного властного замещения костного мозга. Вследствие этого количество миелоцитов, зрелых лейкоцитов, эритронормобластов и мегакариоцитов значительно уменьшено, т. е. нормальное кроветворение оказывается угнетенным, что особенно выражено при миелобластном варианте лейкоза.
Полного параллелизма между властной трансформацией костного мозга и количеством бластных клеток в периферической крови не имеется. Даже при очень высоком бластозе костного мозга бластные клетки в кровь могут не поступать и состав крови остается алейкемическим. Поэтому для правильной оценки течения процесса необходимы регулярные исследования состояния костномозгового кроветворения. Это тем более важно, что некоторые формы лейкоза, например острый ретикулез, протекают, как правило, алейкемически. Острый ретикулез — особая форма лейкоза, характеризующаяся гиперплазией ретикулярных клеток костного мозга, ранней анемией, лейкопенией и довольно частым появлением узловатых разрастаний лейкозной ткани.
Периоду клинического обострения предшествует гематологическое ухудшение — увеличение числа бластных клеток. Однако у некоторых больных, несмотря на высокий бластоз, соматическое состояние в течение некоторого времени сохраняется вполне удовлетворительным. Несмотря на общие черты, каждая форма лейкоза имеет свои клинические особенности. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки чаще наблюдается при лимфобластном лейкозе. Высокая лихорадка, анемия, поражение десен более свойственны миелобластному и гистомонобластному лейкозу. Особой кровоточивостью отличаются больные промиелоцитарным лейкозом, а наиболее стойкой анемией — больные эритромиелозом.
Вследствие подавления нормального лейкопоэза больные острым лейкозом подвержены различным инфекционным осложнениям, протекающим у них обычно очень тяжело. Острый лейкоз имеет прогрессирующее течение. Спонтанные ремиссии чрезвычайно редки. Иногда довольно стойкие ремиссии наступают после гнойных инфекций.
Дифференциальная диагностика. Диагноз острого лейкоза ставят на основании наличия бластных клеток в крови и костном мозге. Дифференцировать острый лейкоз иногда приходится от ряда инфекционных и септических процессов, так как клинические проявления острого лейкоза весьма разнообразны. Исследование крови и костного мозга в подавляющем большинстве случаев вносит ясность в диагноз. При алейкемических формах, особенно при лейкопении, часто вместо острого лейкоза диагностируется агранулоцитоз или апластическая анемия.
Тщательное динамическое изучение крови и костного мозга, где можно обнаружить властные и ретикулярные клетки, а также переходные формы — промиелоциты и миелоциты — с анаплазированным ядром, позволяет диагностировать лейкоз. При формах лейкоза с преобладанием клеток, имеющих карликовые размеры, конденсированное ядро и узкий ободок протоплазмы, у пожилых людей иногда неправильно диагностируют лимфолейкоз, так как такие клетки часто ошибочно расцениваются как лимфоциты. Широко протоплазменные бластные клетки иногда принимают за атипичные мононуклеары, свойственные инфекционному мононуклеозу. Пункция костного мозга в этих случаях является решающей.
Когда в клинической картине на первый план, особенно в начале заболевания, выступает увеличение лимфатических узлов, пункция последних иногда может навести на ошибочный диагноз ретикулосаркомы, так как формы эти по цитологическому строению в лимфатических узлах имеют много сходного. Диагноз очень затрудняется, если типичные изменения в костном мозге к этому времени еще не наступили.
Однако целенаправленное исследование костного мозга уже в этой стадии болезни обнаруживает анаплазированные лейкозные клетки с нежным деформированным ядром, с наличием атипичной полиморфной зернистости, что позволяет поставить диагноз острого лейкоза.
Лечение. Лечение больных острым лейкозом должно быть направлено на подавление лейкозной инфильтрации, сохранение и восстановление нормального кроветворения, а также на борьбу с возникающими инфекционными осложнениями, которые развиваются довольно часто в связи с резкой гранулоцитопенией. Успех лечения при остром лейкозе в значительной степени зависит от полноты и длительности первой ремиссии. Поэтому первый курс лечения должен быть достаточно интенсивным. Полной клинико-гематологической ремиссией считается такое состояние, при котором количество эритроцитов и тромбоцитов восстанавливается до нормы, число бластных клеток в костном мозге не превышает 5%, в крови их не обнаруживается вовсе при отсутствии клинических признаков болезни. Комплексное лечение значительно чаще приводит к ремиссии, чем использование какого-либо одного препарата. Применяют следующие сочетания химиопрепаратов.
1. Винкристин — 2 мг 1 раз в неделю, 6-меркапгопурин — 60 мг ежедневно, метотрексат — 20 мг 1 раз в 4 дня, преднизолон — 40 мг ежедневно (ВАМП) на 1 м2 поверхности тела, которая определяется по графику Дюбуа.
2. ЦАМП — вместо винкристина вводят 200 мг циклофосфаиа ежедневно. Лечение по схеме ВАМП и ЦАМП проводят 2-недельными циклами с 2-недельными интервалами; 2—5 циклов.
3. Рубомицин — 1—1,5 мг/кг, преднизолон — 1 мг/кг в течение 5 дней с 10—12-дневными интервалами; 2—3 цикла.
4. Винкристин — 2 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в неделю, преднизолон — 1 мг/кг — 3—4 недели.
Лечение должно быть беспрерывным, поэтому после наступления ремиссии следует проводить поддерживающее лечение. Методы непрерывного продолженного лечения могут быть самыми разнообразными. Например, чередование по 6 недель приема 6-меркаптопурина и метотрексата, рубомицин — 1 раз в неделю (длительно) после вызванной им ремиссии, циклофосфан — 100—200 мг ежедневно и пр. По истечении 5—6 месяцев полезно проводить повторные интенсивные курсы для реиндукцни ремиссии.
При отсутствии лечебного эффекта метод лечения необходимо сменить, так как перекрестной резистентности для многих преператов не существует. После исчерпания всех возможных методов лечения при повторном обострении вновь может оказаться эффективным первоначальное лечение вследствие размножения ноього клона лейкозных клеток. При нейролейкемии показано интралюмбальное введение метотрексата. При больших местных разрастаниях лейкозной ткани хороший результат дают циклофосфан в повышенных дозах и лучевая терапия.
Для правильного выбора метода лечения очень важно установление формы лейкоза с непременным использованием цитохимических методов, так как клеточная анаплазия весьма затрудняет морфологическую диагностику.
Лучше всех поддается лечению лимфобластная форма лейкоза, особенно у детей. Она дает самый высокий процент ремиссий, поэтому при лимфобластной форме, если невозможно использовать более интенсивные методы, лечение может быть начато с применением 6-меркаптопурина или лучше винкристина с преднизолоном. При миелобластном лейкозе особенно показан рубомицин, при лимфобластном — краснитин. Лечение больных миелобластным лейкозом представляет значительные трудности вследствие самого сильного среди всех других видов острого лейкоза подавления нормального кроветворения. С одной стороны, необходимо активное лечение, чтобы вызывать трудно получаемую ремиссию, с другой стороны, активное лечение может привести к необратимому подавлению кроветворения.
При всех формах лейкоза ремиссия наступает после фазы угнетения кроветворения. В этот период резко возрастает опасность присоединения различных инфекционных осложнений. Для их предотвращения необходимо профилактическое введение антибиотиков широкого спектра действия. С заместительной целью проводят регулярные переливания свежецитратной крови.
Помимо цитостатического лечения, больным острым лейкозом необходима самая тщательная симптоматическая терапия: заместительная — при анемии, гемостатическая — при кровоточивости с учетом ее причины, антибактериальная — при инфекционных процессах и т. п. Больные острым лейкозом должны постоянно находиться под врачебным наблюдением, вести правильный образ жизни, получать полноценное питание, избегать длительного пребывания на солнце. Женщинам, страдающим острым лейкозом, следует воздерживаться от беременности, часто оказывающей отрицательное влияние на течение болезни.
Прогноз неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни 10—14 месяцев, однако имеются случаи многолетнего течения.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
