Почти все методы, приемы и опыты, касающиеся экспериментальных опухолей, были успешно применены и повторены при экспериментальном изучении лейкозов. Однако исследование последних невозможно без знания гематологии животных, описанной в специальных руководствах. Методика лабораторного исследования подробно изложена В. Е. Предтеченским. Ниже приводится общий план исследования животного, больного лейкозом.
1. Прижизненное исследование крови. У мышей и крыс кровь берут из надрезанного кончика хвоста, у кур — из вен крыла. Обычно достаточно исследовать общее количество лейкоцитов и формулу крови (окраска азурэозином).
2. Макроскопическое исследование. Животное забивают и производят макроскопическое исследование.
3. Цитологическое исследование. Для цитологического исследования изготавливают мазки из поражаемых при лейкозе органов и тканей: костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов, а при перевиваемом лейкозе — и из лейкозной опухоли. У мышей и крыс костный мозг извлекают препаровальной иглой из разрезанной на две части бедренной кости. Как показывает наш опыт, цитологические препараты лучше всего готовить не методом отпечатков, а путем промывания кусочков свежей ткани в капле лошадиной или кроличьей сыворотки; из полученной эмульсии приготовляют шлифованным стеклом тонкие мазки. Их фиксируют и красят, как кровь. На приготовленных таким образом мазках лучше выявляется структура клеток. В число цитологических методов входит также изучение миелограммы.
4. Гистологическое исследование. Для гистологического исследования, как правило, следует брать костный мозг, печень, селезенку, почку, лимфатические узлы и при перевиваемом лейкозе — лейкозную опухоль. Только такое комплексное исследование позволяет составить представление о лейкозе и его типе.
Спонтанные лейкозы животных
Лейкозами заболевают различные виды птиц и млекопитающих. Однако значительная частота лейкозов характерна лишь для некоторых пород мышей и кур.
Лейкозы кур. По различным литературным источникам, в 4—13% причиной смерти кур является лейкоз, преимущественно встречающийся у особей породы леггорн. Это заболевание наиболее часто проявляется в зимние и весенние месяцы. Лейкозом заболевают в основном молодые куры — 1—2 лет.
Постоянным источником, откуда экспериментатор может получать кур со спонтанным лейкозом, могут являться крупные птицефермы. При производящихся на них очередных выбраковках куры с лейкозом попадают в число забракованных, так как при всех видах куриного лейкоза у птиц наблюдается потеря аппетита, истощение и анемия. Частота лейкоза среди отобранных кур с анемичными гребнями очень большая. Различают три типа куриного лейкоза: лимфатический, миелоидный, соответствующие человеческим, и специфический для кур эритролейкоз, который некоторые исследователи считают аналогичным анемии Бирмера.
При эритролейкозах кровь кур наводняется незрелыми красными кровяными клетками, способными к безграничному делению, похожими на промегалобласты. Это — большие круглые клетки с резко базофильной протоплазмой, большим круглым ядром с нежной структурой и ядрышками. Числа зрелых эритроцитов резко уменьшаются. Количество лейкоцитов крови ниже нормы. При вскрытии обнаруживается значительное увеличение печени и селезенки за счет диффузного разрастания в них и стаза упомянутых выше базофильных клеток. Подобная инфильтрация наблюдается также в костном мозгу и почках. Ткань органов, пораженных эритролейкозом, яркокрасного цвета.
Особенно часто у кур встречается лимфатический тип лейкоза. Поражения печени и селезенки (лимфатических узлов у кур нет) морфологически больше напоминают метастазы, чем лейкозные инфильтраты. Печень и селезенка при этом типе лейкоза бывают резко увеличены и содержат большое число мелких или более крупных белых узлов лейкозной ткани, состоящей из мелких лимфоидных клеток. Лейкозные инфильтраты можно найти также в костном мозгу, почках, яичниках и легких. Лимфатические лейкозы кур чаще всего протекают как алейкемические. Если лейкемия все же развивается, то подавляющее количество лейкоцитов составляют малые лимфоциты. Иногда лейкозная ткань
состоит мз крупных незрелых клеток. На основании сходства этого типа лейкоза с круглоклеточной саркомой И. И. Касьяненко большинство случаев лимфатического лейкоза выделяет в самостоятельную группу — лейкосаркоматоз.
Миелоидный лейкоз кур встречается сравнительно редко. При нем наблюдается лишь умеренное увеличение печени и селезенки за счет разрастания лейкозной ткани. При микроскопическом исследовании лейкозные инфильтраты находят также в костном мозгу и почках. Лейкозная ткань состоит из миелоцитов и реже из миелобластов. Миелоидные лейкозы бывают алейкемическими или лейкемическими с содержанием в крови в большом количестве псевдоэозинофилов и того или иного количества миелобластов, в других случаях — почти одних миелобластов. К миелоидным лейкозам или к смешанным формам относят куриные лейкозы с очень большим содержанием в крови мононуклеаров до (90%). По-видимому, это гемоцитобластические лейкозы, на существование которых указывает И. И. Касьяненко.
Распространенное заболевание среди кур со смертельным исходом — лимфоматоз — также считается многими исследователями разновидностью лейкоза. В отличие от лейкоза, когда контактного заражения кур не наблюдается, лимфоматоз передается через кал, выделения дыхательных путей и яйца. Различают четыре формы куриного лимфоматоза:
1) окулярный лимфоматоз — асимметрическое поражение глаз, характеризующееся депигментацией радужки, неправильной формой зрачка и слепотой; при гистологическом исследовании находят лимфоидные скопления в глазу, преимущественно в радужной оболочке;
2) нейролимфоматоз — параличи в результате лимфоидной инфильтрации нервных стволов или спинного мозга и спинальных ганглиев;
3) висцеральный лимфоматоз — обширная лимфоидная инфильтрация селезенки, яичников, почек; в отличие от лимфатического лейкоза костный мозг не поражается вовсе, а изменения в крови и печени очень редки и слабо выражены;
4) остеопетротический лимфоматоз — разрастание компактного костного вещества в костях. При этой форме лимфоидной инфильтрации не наблюдается, самостоятельно эта форма не встречается.
Обычно у одной птицы имеется сочетание двух и более форм лимфоматоза. Как видно из описания, у человека аналогичных заболеваний не встречается. По-видимому в качестве моделей лейкозов целесообразнее пользоваться типичными формами куриных лейкозов, тем более что, возможно, лимфоидная инфильтрация при лимфоматозе является лейкемоидной реакцией. Такое предположение можно сделать на основании патологоанатомической картины этого заболевания и того, что гемопоэтическая система кур особенно легко реагирует лейкемоидной реакцией на инфекцию, а лимфоматоз — явно инфекционное заболевание. Подробные сведения об экспериментальных лейкозах кур читатель найдет в монографии Энгельбретт-Холма.
Лейкозы мышей. Высоколейкозные породы мышей были выведены путем многолетнего внутриродственного скрещивания мышей низколейкозных пород. При этом одновременно шел отбор, когда для размножения брали потомков тех родителей, которые в дальнейшем заболевали лейкозом. В результате такой трудоемкой работы был создан ряд высоколейкозных линий мышей: линии С58, F, АК, RIL. Заболеваемость мышей лейкозом в высоколейкозных линиях чрезвычайно высока и передается по наследству.
В онкологических лабораториях Советского Союза с 1947 г. разводятся мыши высоколейкозной линии afb, которая является одной из четырех параллельных подлиний мышей линии RIL.
Мыши линии afb, начиная с 5—6-месячного возраста, и в особенности в 8—9 месяцев, заболевают лейкозом: самки — в 90%, самцы — в 65% случаев. Для выявления спонтанного лейкоза мышей высоколейкозной линии afb следует периодически прощупывать у них в возрасте после 6 месяцев паховые и подмышечные лимфатические узлы. При появлении лейкоза указанные лимфатические узлы хорошо определяются, так как увеличиваются в диаметре до 5—10 мм (в норме они не прощупываются, так как их диаметр около 1—2 мм). Выявление лейкоза путем систематических анализов крови трудоемко и нецелесообразно.
При развитом заболевании большая мышь отличима даже по внешнему виду. Она худая, с искривленной спиной, взъерошенной шерстью. Видна усиленная работа межреберных мышц вследствие одышки, развивающейся в результате сдавливания трахеи, разросшейся вилочковой железой. При неосторожном обращении с мышью часто наступают судороги и смерть. Все подкожно расположенные лимфатические узлы резко увеличены. Нередко наблюдаются поносы, гипотермия, дрожание, резкая адинамия. При исследовании крови обнаруживается лейкемия.
На вскрытии видна типичная картина лейкоза. Резко увеличены все лимфатические узлы, печень, селезенка и в той или иной степени вилочковая железа, у самок иногда увеличиваются до размера горошины яичники. Довольно часто мыши погибают при симптомах носового кровотечения. При этом на вскрытии обнаруживаются геморрагии в легочной ткани.
При гистологическом исследовании наблюдается полная потеря нормальной структуры лимфатических узлов, вилочковой железы и селезенки из-за сплошного разрастания лейкозной ткани. Ткань печени инфильтрирована лейкозными клетками в некоторых случаях более диффузно, в других — периваскулярно. Наблюдается различная степень поражения почек лейкозной тканью, причем наибольшая инфильтрация обычно отмечается в коре. Как правило, лейкозная ткань в органах состоит из недифференцированных клеток, при гемоцитобластических лейкозах — из гемоцитобластов, при лимфатических — из лимфобластов и единичных гемоцитобластов или из лимфобластов и пролимфоцитов, при миелоидных лейкозах — из миелобластов и единичных гемоцитобластов, а иногда незначительного количества нейтрофилов. В костном мозгу наряду с недифференцированными лейкозными клетками в том или ином проценте встречаются продукты их дифференцировки: пролимфоциты — при лимфатических лейкозах, нейтрофилы — при миелоидных лейкозах; при гемоцитобластозах наблюдается сплошное разрастание гемоцитобластов. При лимфатических лейкозах в кровь поступают различные виды лимфоцитов и в небольшом проценте содержатся лимфобласты. При миелоидных лейкозах преобладают сегментированные нейтрофилы, а в том или ином количестве содержатся характерные миелобласты. При гемоцитобластическом лейкозе преобладающим видом лейкозных клеток крови являются гемоцитобласты, морфологически сходные с моноцитами; кроме того, можно найти и единичные миелобласты.
Следует указать, что иногда у мышей линии afb имеется только лимфосаркома средостения без каких-либо изменений в других органах и крови. В отдельных случаях у мышей с гемоцитобластическим лейкозом лейкозная ткань состоит из клеток с очень широкой светлой протоплазмой и малым круглым незрелым ядром, т. е. из ткани типа миеломы. Ткань при гемоцитобластических лейкозах иногда окрашена в зеленоватый цвет, а при окраске азурэозином в клетках выявляется азурофильная зернистость, типичная для хлоромы человека. Изредка у старых самок линии afb встречается рак молочных желез, который легко отличим от лимфосаркомы при гистологическом исследовании.
Таким образом, как и у людей, у мышей линии afb встречаются лейкозы всех трех основных типов: лимфатические, миелоидные и гемоцитобластические. Острота их, как и у людей, значительно варьирует, однако в пределах острых и подострых форм. Как и у людей, можно встретить разновидности лейкозной ткани, соответствующие миеломе и хлороме. Мыши со спонтанным лейкозом могут быть использованы в опытах по химиотерапии. Однако для одновременного получения на опыт достаточного количества мышей с лейкозом требуется содержать большое стадо мышей высоколейкозной линии.
При постановке опытов следует учитывать некоторые особенности данной модели. Выявленные мыши с лейкозом находятся в различных стадиях заболевания и имеют различную остроту течения болезни. В результате продолжительность жизни мышей с лейкозом колеблется от 1 месяца до нескольких дней после обнаружения заболевания. О типе лейкоза у живых мышей приходится судить лишь по анализам крови, что иногда представляет большие трудности. Более целесообразно на мышах высоколейкозных линий проводить опыты по профилактике лейкоза. Для этого не требуется содержание большого стада мышей, так как на опыт важно взять мышей одного и того же возраста в тот период, когда они еще не заболевают лейкозом.
Лейкозы собак. Большой интерес представляют лейкозы собак. Заболеваемость лейкозами у собак сама по себе незначительна. Все же из всех больных собак, поступающих в ветеринарные лечебницы, 0,26—0,37% приходится на лейкозы. Лейкозы появляются с 2 1/2 лет, причем наибольшее число случаев заболевания отмечается у собак в возрасте старше 5 лет (90%). Преимущественно заболевают самцы. Тип большинства случаев лейкоза (до 80%) неясен: согласно одним данным, это — лимфатический лейкоз с неспецифическим нейтрофильным лейкоцитозом и гиперплазией костного мозга, по другим — миелоидный лейкоз с сублейкемическими изменениями крови и преобладанием (до 95%) зрелых нейтрофилов.
Перевиваемые лейкозы животных
Лейкозы млекопитающих могут быть перевиты только лейкозной тканью, содержащей живые лейкозные клетки. Для перевивки обычно берут орган, содержащий большое
количество лейкозной ткани. Ткань стерильно измельчают ножницами, заливают небольшим количеством физиологического раствора комнатной температуры и шприцем с толстой иглой вводят под кожу, внутрибрюшинно или внутривенно (после предварительного фильтрования через стерильную марлю) примерно 0,3—0,5 мл клеточной взвеси.
Чем больше живых клеток содержится в прививаемом материале, тем успешнее перевивка.
Для перевивки нужно брать возможно большее число животных, так как вначале процент прививаемости может быть очень низким. Как правило, перевивки производят на молодых животных. Было показано, что чем моложе животные, тем успешнее перевивка, причем наибольший процент прививаемости наблюдается при прививке на новорожденных животных. Перевивку следует производить не только на животных того же вида, но и той же самой породы.
Перевиваемые лейкозы кур. По существующим литературным данным, лимфатические лейкозы кур не перевиваются даже взвесью клеток. Эритролейкоз и миелоидный лейкоз кур перевивается примерно в 1/4 всех спонтанных случаев как живыми клетками, так и материалом, не содержащим клеток (бесклеточным фильтратом, лейкозной тканью, сохраняющейся длительное время в глицерине или подвергающейся высушиванию или замораживанию с последующим оттаиванием).
Материалом для внутривенной перевивки обычно служит кровь больной птицы (примерно 1 мл на прививку). Для перевивки используют также ткань органов, пораженных лейкозом. Так, для внутримышечной или внутрибрюшинной перевивки можно взять около 0,5 мл клеточной взвеси в физиологическом растворе, приготовленной из ткани печени, селезенки или костного мозга. Перевивку производят на молодых кур, приблизительно в возрасте до 2 месяцев. В первых генерациях процент прививок обычно низкий. В дальнейшем лейкозные штаммы имеют высокую прививаемость. За рубежом широко пользуются штаммами куриных лейкозов.
Перевиваемые лейкозы мышей. В онкологических лабораториях нашей страны поддерживается ряд штаммов перевиваемого лейкоза мышей линии afb, а также лимфатический и гемоцитобластический штаммы перевиваемого лейкоза мышей линии С57, описанные Пуйманом. Высоколейкозной линией afb удобно пользоваться как надежным источником спонтанного лейкоза. Для перевивки от мыши со спонтанным лейкозом берут или все подкожные лимфатические узлы, или вилочковую железу, или смесь ткани лимфатических узлов и вилочковой железы, селезенку или печень и другие комбинации. Для перевивки используют мышей той же линии в возрасте 1— 1 1/2 месяцев, когда они еще не заболевают спонтанным лейкозом. При внутривенной прививке у мышей развивается системное заболевание. При внутрибрюшинной прививке могут появиться только опухолевые узлы в брюшной полости или одновременно развиться и лейкоз; в отдельных случаях опухолевые узлы на месте перевивки могут и не появиться и имеется лишь одно генерализованное заболевание.
При подкожной перевивке под кожей разрастается лейкозная опухоль, в дальнейшем, как правило, развивается лейкоз. Клеточный состав подкожной лейкозной опухоли соответствует данному типу лейкоза. Тип исходного спонтанного лейкоза при перевивках не меняется. При сравнении перевиваемых лейкозов мышей со спонтанными бросается в глаза большое их морфологическое сходство. Это сходство настолько велико, что ни по картине крови, ни по миелограммам, ни по гистологическому исследованию невозможно сказать, перевиваемый это лейкоз или спонтанный.
Перевиваемые лейкозы бывают острыми и подострыми. Однако в отличие от типа лейкоза степень его «остроты» при перевивках не сохраняется, а варьирует как в сторону более острых, так и более хронических форм. Остановимся вкратце на штаммах, представляющих практический интерес для работников отечественных лабораторий, используя при этом имеющиеся литературные данные и собственные наблюдения.
Штамм ЛИО-1 был получен и описан Л. Л. Малюгиной. При подкожной прививке этого штамма появляется большая лейкозная опухоль. В половине всех случаев отмечаются макроскопически выраженные лейкозные изменения в органах и в 1/3 (как правило, при общем лейкозе) — геморрагии в легких, сопровождающиеся кровотечением из носа.
Лейкозные изменения органов наблюдаются преимущественно у мышей, павших в более ранние сроки после прививки (через 2—3 недели); они заключаются в умеренном увеличении селезенки и подкожных лимфатических узлов и у большинства мышей — в значительном увеличении печени. У мышей с макроскопически выраженной картиной лейкоза микроскопически наибольшие изменения имеются в печени, селезенке и увеличенных подкожных лимфатических узлах. В печени лейкозная инфильтрация обычно бывает диффузной. Структура лимфатических узлов и селезенки стерта вследствие оплошного разрастания лейкозной ткани. Она чаще состоит из лимфобластов, но в опухоли и селезенке могут преобладать и более мелкие клетки лимфосаркомы. Инфильтраты костного мозга состоят из лимфобластов. Штамм является моделью острого лимфатического лейкоза и лимфосаркомы человека.
Можно отметить следующие достоинства этой модели. Вследствие малой дифферендировки клеток штамм обладает при подкожной прививке почти 100% прививаемостью. Для прививки можно брать животных старше 1 1/2—2 месяцев, весом в 20—25 г, что важно при химиотерапевтических опытах с токсическими веществами. Подкожную опухоль удобно измерять. Наконец, продолжительность жизни мышей после прививки лейкоза сравнительно большая, примерно 3—4 недели. По данным лаборатории штаммов Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, этот штамм в 60% перевивается на белых беспородных мышей, но рост опухоли при этом бывает более медленным, чем у мышей линии afb.
Однако штамм ЛИО-1 не является идеальной моделью лимфатического лейкоза. Во-первых, этот штамм алейкемический. Наблюдающийся значительный лейкоцитоз является ответной реакцией на рост большой лейкозной опухоли, так как в крови содержатся в основном зрелые нейтрофилы. Во-вторых, поражение органов лейкозом в половине всех случаев при макроскопическом исследовании не выявляется, а при микроскопическом можно обнаружить лишь начальные лейкозные изменения в отдельных органах. Как было сказано выше, перевиваемые лейкозы не имеют существенных морфологических отличий от спонтанных лейкозов, и практически ими удобнее пользоваться для испытания химиотерапевтических средств.
Исследования крови в процессе лечения нецелесообразны даже при высоколейкемических штаммах, так как лейкемия при перевиваемых лейкозах мышей появляется лишь в последние дни жизни животных. Лечение, как правило, надо начинать через 24 часа после прививки. При этом изменение прививаемости штамма является также показателем лечебного действия препарата.
Индуцированные лейкозы
В настоящее время лейкозы получены у очень ограниченного количества видов животных, а именно у мышей и в единичных случаях у крыс и собак. Агенты, вызывающие лейкозы, можно разбить на две группы: 1) те же, какие вызывают злокачественные опухоли; 2) специфический агент, содержащийся в экстрактах и фильтратах из лейкозных тканей.
Некоторые из веществ первой группы случаев вызывают лейкозы в сравнительно небольшом проценте, поэтому мы на них подробно останавливаться не будем, а ограничимся лишь их перечислением: эстрогены, индол, канцерогенные каменноугольные смолы, эндогенные бластомогенные вещества (или бензольные экстракты из тканей трупов раковых и лейкозных больных). Из агентов первой группы для индукции лейкозов чаще всего используют рентгеновы лучи и синтетические канцерогенные углеводороды. Методы получения лейкозов рентгеновыми лучами описаны в статье Ю. И. Москалева и В. Н. Стрельцовой.
Лейкозы, вызванные введением канцерогенных веществ
Лейкозы мышей были получены многими канцерогенными веществами. Методика получения лейкозов и злокачественных опухолей примерно одна и та же (см. для сравнения помещенную в настоящем сборнике статью Ю. М. Васильева, В. И. Гельштейн и М. А. Преснова). Канцерогенное вещество может быть введено подкожно, в ткань органов (например, селезенку), а также путем систематических смазываний кожи. В качестве растворителя для подкожного введения канцерогенного вещества употреблялся лярд, кроличий или куриный жир, растительное масло. Под кожу вводили примерно такое же количество канцерогена, как и для получения сарком (в зависимости от силы канцерогенного вещества). 1,2,5,6-дибензантрацен вводили в дозе 9 мг, бензпирен (в селезенку) — 2 мг, метилхолантрен — 1 мг и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен — 0,5 и 1 мг на мышь. Для накожного смазывания вещество растворяли в бензоле. Кожу смазывали два раза в неделю. Готовили более концентрированные растворы, чем для получения кожного рака. Так, независимо от токсичности канцерогенов употребляли 0,5% растворы метилхолантрена и 9,10-диметил- 1,2-бензантрацена.
Лейкозы были получены у мышей нелейкозных или низколейкозных линий, а также у мышей высоколейкозных линий в таком возрасте, когда они еще не заболевают лейкозом. В опыт обычно брали мышей в возрасте 1—2 месяцев. Через 3 1/2 — 4 1/2 месяца у многих подопытных животных развивались опухоли на месте введения канцерогенного вещества. У части животных, преимущественно имевших местные опухоли (саркому или рак), развивался лейкоз. Чтобы получить меньше опухолей на месте введения канцерогенных веществ, применяют поочередное смазывание различных участков кожи.
У крыс канцерогены особенно легко вызывают саркомы. Поэтому для получения лейкозов канцерогенное вещество вводить в подкожную клетчатку нецелесообразно, а следует применять смазывания кожи. Так, известно, что у крыс можно получить лейкозы путем смазываний кожи спины 1 % раствором бензпирена в бензоле (22). Лейкозы крыс были получены также путем введения в желудок метилхолантрена. При этом миелоидный лейкоз был успешно перевит.
Лейкозы, вызванные агентом, содержащимся в экстрактах и фильтратах из лейкозных тканей
После открытия фактора молока у мышей высокораковых линий аналогичный фактор стали искать у мышей высоколейкозных линий. Многочисленными работами было показано, что в молоке мышей высоколейкозных линий такой фактор не содержится. Однако Гросс заметил, что новорожденные мыши практически нелейкозной линии СзН, не заболевшие вскоре после прививки лейкоза, в значительном проценте случаев заболевали лейкозом в зрелом возрасте. Было высказано предположение о наличии в лейкозной ткани специфического агента.
Поставлены опыты с бесклеточным водным экстрактом из лейкозных тканей мышей. Экстракт приготовляли путем центрифугирования при 3000 об/мин в течение 30 минут при 0°. Введение его под кожу мышам нелейкозной линии СзН в первые часы жизни вызывало у них в возрасте после 8 месяцев в 50—80% лейкоз, не отличимый от спонтанного лейкоза. После фильтрования бесклеточного экстракта через фильтр Зейтца заболеваемость наблюдалась примерно у 1/3 животных. Было показано, что агент представляет собой частицы размером 20—200 mм, видимые в электронный микроскоп, и что он может сохраняться при температуре 0—56°. Описанные опыты аналогичны опытам по выделению фактора молока из раковой ткани высокораковых линий мышей.
Многочисленные опыты В. М. Бергольца показали возможность получения лейкозов в большом проценте случаев у мышей низколейкозных линий посредством бесклеточных водо-солевых, липоидных и липопротеидных экстрактов, полученных из лейкозной ткани больных людей. Им же приведена обширная литература по индуцированию лейкозов.
Индуцированные различными способами лейкозы морфологически не отличаются от спонтанных лейкозов. Некоторые исследователи считают, что индуцирующие факторы лишь стимулируют возникновение спонтанного лейкоза. Как правило, индуцированные лейкозы диагностируются прижизненно путем частых систематических анализов крови в тот период времени, когда можно ожидать их появления.
Опыты по получению лейкозов различными факторами имеют прямое отношение к изучению этиологии этого заболевания. Для экспериментальной химиотерапии эта модель является неприемлемой, так как для получения лейкозов требуется много времени, прижизненное обнаружение лейкоза представляет чрезвычайно трудоемкую работу, лейкоз при использовании канцерогенных веществ образуется у единичных животных и сопровождается местными опухолями. Тем не менее индуцированные лейкозы могут служить материалом для получения штаммов перевиваемых лейкозов. Заканчивая описание экспериментально-биологических моделей лейкоза, следует отметить, что все они были использованы для разрешения различных вопросов этиологии, патогенеза и лечения лейкозов.
ПРИЧИНЫ И СИМПТОМЫ
